佛克曼醫師的戰爭

全方位的典範

黃達夫　和信治癌中心醫院院長

佛克曼（Judah Folkman）教授約四十年的臨床與研究生涯，代表了一個學術生命的軌跡。他生涯的開始有如流星般的閃耀。然而，因為他在往後的研究工作中，提出一個異於傳統學說的大膽假設——腫瘤新生血管的理論，卻一直得不到主流學派的認同，使得他四十年研究生涯的馬拉松長跑，路途坎坷，有血有淚。

但是，他堅定不移的信念與必勝的決心，終於使他跑到終點。在這時，庫克（Robert Cooke）將他的奮鬥史公諸於世。佛克曼四十年的努力，在腫瘤生理學的領域成就超然，有目共睹。然而，此書的問世如果進而影響更多的科學家認清他們的使命，我想佛克曼的成就就更吻合了他父親希望他「榮耀你的同胞」的期待了。

在佛克曼教授的家庭裡，身為猶太教牧師的父親，經常要孩子們以當天學到的新東西做為家人晚餐團聚時，溝通交流的話題。因此，佛克曼從小就養成樂於學習新東西，追求新知識的習慣。一九三○年代美國經濟低迷，在佛克曼家中，經常就地取材，以不用花錢的方式來教育子女，拓展孩子們的思維和視野。在猶太教牧師的家庭裡，不但家教嚴謹，父親對長子的期望更深，冀盼他成為他人的典範，以光耀猶太民族。

在醫界嶄露頭角

佛克曼的父親想要栽培長子將來承繼衣缽，從小開始就經常帶著他上醫院探視住院的教友，以熟悉猶太教牧師的職責。但是，佛克曼選擇行醫，以更積極的方式去為病人解決問題。為了要多接觸醫療工作，他在高中時代就到俄亥俄州立大學附設醫院做義工，那時，很幸運的巧遇了當代美國外科大師卓林吉（Robert Zollinger）醫師。

顯然，卓林吉醫師認為佛克曼是可造之才，就一心想培養他成為優秀的外科醫師，因此，在大學期間就開始教導他手術和做研究，佛克曼在大學四年級時，才十九歲就與卓林吉醫師一起發表了一篇登在《外科學》（Surgery）期刊的論文。並且在卓林吉醫師的推薦下，如願以償的進入哈佛醫學院就讀。

佛克曼也在卓林吉醫師的引介下，從醫學生時，就在波士頓兒童醫院外科主任葛羅斯（Robert Gross）醫師的研究室參與體外循環的研究工作。因為受到葛羅斯醫師的愛顧和教導，佛克曼在醫學院的表現特出，順理成章的進入至今仍享譽世界的麻州總醫院接受外科住院醫師的訓練。他在受訓當中就編了一本外科急救手冊而受到同儕的欽羨。

後來，因服兵役而中輟了兩年，到美國海軍醫院做研究工作，在那兒，佛克曼幸遇貝克（Fred Becker）醫師，兩人被交待的工作是找出紅血球的代用品來解決航空母艦上備血的問題。在他們的實驗中，意外地觀察到種在小白鼠身上的癌腫瘤在長大的過程中，周圍必會先新生小血管來滋養腫瘤，這個發現讓佛克曼感到驚奇且興奮，從此決心探究腫瘤生理的奧妙。服完兵役，佛克曼回波士頓完成外科住院醫師訓練後，就被留下來當總住院醫師。這項任命足以證明佛克曼的臨床能力是同儕中的佼佼者。

佛克曼在麻州總醫院做完總住院醫師後，雖然麻州總醫院理所當然的要留他下來當主治醫師，但他卻做了與一般人不同的選擇，而到波士頓市立醫院去自闖天下。兩年後，在三十四歲那一年，佛克曼出乎大家意料地被波士頓兒童醫院的董事會任命，接替他的老師葛羅斯醫師成為外科主任。

有趣的是，佛克曼並沒有正式接受過小兒外科的專科訓練。正如庫普（Everett Koop）醫師在此書的序中所提的，只有像哈佛這樣一個有膽識的機構，才會做出這種不尋常的抉擇。因此佛克曼是在被遴選為波士頓兒童醫院的小兒外科主任後，才被安排到費城兒童醫院受訓，當時費城兒童醫院的小兒外科主任庫普醫師特別為了佛克曼精心設計，將兩年的小兒外科訓練學程縮成六個月。這期間，庫普醫師傾囊相授，親自示範並指導他每一種手術。佛克曼更認真的對每一個手術的病例都做了詳細的紀錄，並且根據每位病人的病情到圖書館閱讀、整理相關的文獻。

佛克曼除了有超人的觀察力，更善於問問題，對於手術時的每一個小動作、每一種方法，他都要追根究柢去了解其理由。所以，連庫普醫師都認為自己在那六個月中間也成長了很多，這正是教學相長的最佳寫照。

堅守血管新生研究崗位

擔任小兒外科主任後，在臨床工作上佛克曼得心應手，因而也得到同儕的尊敬。但是在研究方面，他在一九七○年代大膽的假設腫瘤會製造腫瘤血管新生因子（tumor angiogenesis factor，簡稱ＴＡＦ）這個理論，因為限於當時的學理、研究工具和方法都無法使他掌握到直接的證據，因此，他的理論一直很難說服他人。尤其在基礎科學研究專家比比皆是的哈佛校園裡，由一位沒有基礎醫學博士學位的外科醫師提出一個非主流的理論，更是不易受到重視，甚而遭到譏諷。所以，申請研究經費就不斷遭到困難。然而，他的信念卻堅定不移，一直在非常有限的研究經費及少數研究人員的支撐下，持續不斷的追尋一般人認為不存在的東西，多數醫院的同儕認為他早就應該放棄他的白日夢，而用心於臨床工作。

因為受到來自哈佛院區內各方的壓力，波士頓兒童醫院在一九七七年邀請了牛津大學病理學教授哈里斯（Henry Harris）為召集人組成審評委員會，來決定佛克曼是否續任外科主任。佛克曼終於被迫在外科主任與研究間做一抉擇。經過一番內心的掙扎後，他放棄了外科主任的職位和他熱愛的臨床工作，完全投入基礎研究。然而，塞翁失馬，焉知非福，這個轉變，反而變成他走上成功之路的轉機。

這中間，儘管佛克曼在學術研究世界的主流中，一直找不到立足之地，但是，在企業界反而得到青睞，也因而為哈佛大學開啟了產學合作的先例。自一九八○年代以後，美國生物科技的進展突飛猛進，此時，佛克曼的研究群及少數其他學者陸續發現與血管新生或血管內膜細胞增殖有關的生長因子，進而複製這些因子及其基因。

在舊金山的費拉拉（Napoleone Ferrara）博士與佛克曼先後發現血管新生因子之一的血管內皮生長因子（簡稱ＶＥＧＦ），接著，佛克曼也確定血管內皮生長因子與蓋思波達洛維奇（Denis Gaspodarowicz）博士發現的纖維母細胞生長因子是同一物質，稱為鹹性ＦＧＦ。佛克曼相繼在孟山都（Monsanto）、武田、安翠梅德（EntreMed）的資助下，先後發現了新血管阻生素（angiostatin）、血管內膜阻生素（endostatin），及從黴菌萃取出的TNP-470都具有抑制新血管增生的作用。

這些研究結果不但奠定了腫瘤細胞繁殖的新理論，進而發現了治療的可能對策，此外，對糖尿病併發視網膜疾病、眼底黃斑退化症、皮膚增生症、子宮內膜異位症的治療都將很可能有所貢獻。在癌症治療方面，新血管阻生素、血管內膜阻生素、沙利竇邁（thalidomide），及TNP-470如今都已進入臨床試驗階段，全世界癌醫界都拭目以待，正焦急地等候這一群新藥的試驗結果。

做什麼，像什麼

傑克曼教授將近四十年的研究生涯，一直很具爭議性，反對者的批評聲浪遠超過同情者的鼓勵。但是，佛克曼是位臨床知識豐富、技術純熟的小兒外科醫師。他深信醫病關係應該是超越一般的職業關係，因此，他與病人的關係極為親密，對病人的照顧無微不至。他教學時，更是一位充滿熱誠、深得學生愛戴的老師。從他照顧病人、教學、做研究的態度中，我們看到一位做什麼事情都全心投入，全力以赴的人。

只是他在研究工作方面，因為曲高和寡而陷入了孤軍作戰的困境。這其實是一個很弔詭的現象，因為科學的基本精神是「虛無假設」，你必須拿出證據來取信於人。然而，很不幸的，佛克曼觀察到的是當時的專家看不到又不能理解的的東西，就因為他創新的假設缺乏可信的線索，所以，研究經費的申請不易，研究結果也不易被權威的學術期刊所接受。

在他的研究領域裡，因為前無先人，一路走來，每一個腳步、每一個足印都要靠自己去走出來，就這樣走過了四十年漫長而孤獨的路。相反的，以佛克曼的聰明才智和學術背景，如果他當初選擇大家都接受的主流或熱門的題材做研究，絕對不難輕易的、持續的申請到研究經費，而平平順順的走一趟成功的學術生涯。幸或不幸，他的「遠見」驅使他開拓自己的路，他的執著使他不回頭，而走了四十年坎坷不平的路。到底是擇善固執，還是執迷不誤，實在不是世俗的人所能輕易判斷的。

我個人認為佛克曼教授除了有超人的智慧，有先見之明外，最值得我們學習的是；他愈挫愈勇，勇往直前的精神。這本書記述了一位醫師、教師、科學家的一生事蹟。雖然，此書的重心放在科學家的一面，其實，不管我們從哪一個身分的角度去看他，他都是一個值得效法的典範。他之所以能做什麼，像什麼，其基本特質是他熱愛生命、信奉真理。

——二○○一年二月十二日

英文版序　抗癌凱歌響起

庫普　美國國家科學院院士、前美國公共衛生局局長

由於睿智的哈佛大學一項神來之舉，佛克曼成為波士頓兒童醫院的外科主任，雖說當時他很缺乏兒童外科方面的經驗，但是兒童外科已是一門成熟的醫學專科，擁有嚴謹的資格審議委員會。哈佛選擇佛克曼，看重的是他的潛力，而非在兒童外科方面既有的歷練。

我不清楚哈佛校方當時曉不曉得，他們任命的是一位少見的外科界怪才，外科科學家。哈佛把他送到我這裡，也就是費城兒童醫院，接受短期兒童外科訓練。他們告訴我說，這是有史以來哈佛醫學院第一次把正教授送到外校去受訓。

結果，佛克曼和我共處的這六個月，成為一段極富啟發性的歲月。外科醫師行事向來依循一套固定方法，不需要特別理由，只要「管用」就行，但是佛克曼可不同了，我示範的每一個步驟，他都要把原理窮究得一清二楚。

他的觀察能力簡直超凡入聖，而我，則非常高興身邊有這樣一位人才，容我傾囊相授。

連老師的指甲都觀察入微

有兩個實例可以彰顯出佛克曼的觀察能力。別忘了，受訓前的佛克曼，已經是技術精良的外科醫師，只不過缺乏處理細緻組織的兒童外科經驗。記得他來受訓的第一週快結束時，我們一起做了一床嬰兒的疝氣手術，這真是最佳的教學示範機會：由我負責一側睪丸的手術，一邊解講每個步驟，然後再督導他進行另一側睪丸手術。

由於必須邊做邊解釋，我花的時間比平常慣用的十七分鐘略長一點。然而，輪到佛克曼時，在手術進行一小時又一刻鐘後，他卻遇上了麻煩，疝氣囊（hernial sac）碎了，這回可需要真正高超的技術才能修補，而佛克曼卻反常地力有未逮。

最後，我們聯手把他負責的那側做好並縫合，但距離他開始動手術已是一小時又四十五分鐘。手術後，我盡可能地向他保證，雖然過程可能令人難堪，但是像這樣一舉學會小兒細緻組織與成人強韌組織間的差異，將來對他絕對大有好處。

第二天早晨，我在走廊遇到一大早就來巡房的佛克曼。只見他笑容滿面地向我跑來，一邊嚷嚷：「手指甲！手指甲！」

我反問：「你在說什麼呀？」

佛克曼回答：「手指甲！你有留指甲，而我沒有。在你把那些細嫩組織割離滑動的精索（spermatic cord）時，你的技術之所以這麼好，主要在於你有辦法利用左手大拇指把組織頂在食指上來固定。」他說得一點兒都沒錯，然而，在那之前，我完全沒有意識到，我那隻非慣用手的拇指指甲竟然對我的外科技術如此重要。而且我還聽說，佛克曼回到波士頓兒童醫院後，要求手下全體住院醫師的非慣用手拇指，都要蓄留一點兒指甲。

從腫瘤幻燈片中看到血管新生現象

另外，佛克曼回到波士頓任新職後不久，邀我前去給個演講。我選擇討論親身經歷過的困難的兒童惡性腫瘤手術，同時輔以戲劇性的幻燈片做為說明。其中一張片子是一名剛動完手術的幼兒，肚子縫合後，躺在手術房裡。

小孩的腹胸部擺著我剛剛從他的腎靜脈取出的血塊，這條由腎臟通往下腔靜脈的血管，是把腹部血液送回心臟的主要幹道。血塊足足有一英寸半，阻塞在腎靜脈中，而該血管經過一個大左轉後便進入下腔靜脈，然後通過胸腔，來一個左向Ｕ字型大回轉，進入右心房，也就是心臟上半部位。這團血塊是由積血和腫瘤組織所構成。

我在演講裡展示這張片子，純粹只是想告訴大家，即使腔靜脈裡長了這麼大的一團腫瘤血塊，還是可以透過手術來清除，讓小孩好端端地離開手術檯，完全康復。

我放的下一張片子，是由頂端拍攝心臟血塊的顯微照片。我邊放邊解說，「這張片子是要讓大家看看正在形成的轉移腫瘤，因為你們可以看到，血栓的頂端正是威耳姆氏瘤（Wilms’ tumor，一種好發於兒童的腎臟惡性腫瘤）。」

片子打出來差不多十秒左右，佛克曼就大叫起來：「且慢！且慢！」接著他便為聽眾指出，凡是距離腎臟一定距離的血塊中央，都可以看到一個奮力生長的腫瘤，而且腫瘤中心都會出現一條微血管。很顯然，當時佛克曼的心神悠遊到了前無古人的境地，觀察到血管新生因子，在當時仍屬神秘未知的力量，而這股力量能夠召喚血管，進入距離腎臟腫瘤如此遙遠的轉移腫瘤中。

橫跨醫學各學門的創見

在波士頓醫學生涯開始不久後，佛克曼便發現了血管在病理學中的重要性，並展開研究，而這項研究終於被導向血管新生因子，一群能刺激血管在尋常或是不尋常部位生長的因子。在科學史上，有些開創性研究所花費的時間相當短，例如克里克（Francis H. C. Crick）和華森（James D. Watson，與克里克同獲一九六二年諾貝爾生理醫學獎）的雙螺旋研究，只花了兩年。

但是另外一些研究，像是比魯茲（Max F. Perutz，一九六二年諾貝爾化學獎得主）的血紅素研究，則花了四分之一個世紀。從事後面這類研究，需要擁有長跑選手般的耐力與決心，也就是那股堅持留在跑道上的力量。而佛克曼就是用這種方式，過去如此，現在亦如此，經年累月地堅守跑道，對於血管新生及其拮抗劑的了解，終於愈來愈周詳。

佛克曼的研究最難得之處在於臨床應用上的廣泛。就目前為止，他的研究已知能應用於二十六種疾病，包括癌症、糖尿病視網膜病變、黃斑退化、牛皮癬、關節炎以及子宮內膜異位等。按照傳統，上述各疾病領域的研究者彼此都不相往來，他們以平行的方式，各自深究自己的領域，就好像築鐵軌般，儘管方向相同，但彼此卻互不交集。

然而，血管新生以及抗血管新生因子的研究，對於跨學門整合產生了重大的衝擊，各路專業化的研究者方才發現，原來他們探究的竟是相同的化學分子。佛克曼橫向聯繫了這些原本平行的溝渠，而這種合縱連橫所導致的各種新發現，對於癌症、眼科、婦科、皮膚科乃至其他學門的專家，都非常重要。

從懷疑到喝采

不過，佛克曼醫師的新發現並未馬上獲得學界認可，多年來，許多人都抱持懷疑態度。一九七○年代，實驗室裡的科學家完全不相信他那套說法。當時學界認為，血管新生理論不值得一顧：腫瘤絕對不會召喚血管，就這麼簡單。

進入一九八○年代，有些批評者開始相信血管新生理論，但還是不相信有任何特殊化學分子與這個理論相關。然後，教科書開始蒐錄血管新生理論，而且還把它當做發展成熟的科學現象，一九八九年，批評者的反對聲浪再也不成氣候。到了一九九○年代，批評主要來自臨床醫學界，而且各大藥廠都不願涉足血管新生領域。

當然，佛克曼．佛克曼的精妙理論最後還是高奏凱歌，戰勝了懷疑者。目前為止，還有極少數人堅持懷疑立場，但是，很顯然地，他們唱反調的日子已經所剩無幾了。

輔仁大學生物系畢業。曾任《牛頓》雜誌副總編輯、《天下》雜誌資深文稿編輯。目前為自由撰稿人，專事科學書籍翻譯、寫作。 

著作《肝炎聖戰》（與羅時成合著）榮獲第一屆吳大猷科普創作首獎金籤獎、《台灣蛇毒傳奇》（與羅時成合著）獲行政院新聞局第二屆小太陽獎。 

譯作《生物圈的未來》獲第二屆吳大猷科普譯作首獎金籤獎、《消失的湯匙》獲第六屆吳大猷科普譯作銀籤獎、《大自然的獵人》獲第一屆吳大猷科普譯作佳作獎、《小提琴家的大姆指》獲第七屆吳大猷科普譯作佳作獎、《雁鵝與勞倫茲》獲中國大陸第四屆全國優秀科普作品獎三等獎。

另著有《一代醫人杜聰明》；譯有《基因聖戰》、《大腦開竅手冊》、《幻覺》等數十冊（以上皆天下文化出版）。