問「免疫學」是何物?不過是一物剋一物
有了健全的免疫力,才能確保優良的生活品質。
閱讀《免疫兵團》不僅幫助我們了解人體的免疫系統是如何抵禦疾病,
也使我們更加懂得珍惜、保養這支優異的精兵。
你不妨現在就翻開本書,去見識驍勇善戰、足智多謀的免疫兵團!
根據報導,全世界有數百萬的人口可能會死於愛滋病。這可怕的消息使大家都停下來思考「免疫」這件事。其實,免疫學探討的就是身體對抗疾病的原理。病菌感染、癌症、腫瘤、過敏、器官移植、疫苗注射都是耳熟能詳的名詞,但背後皆涉及複雜的免疫反應。
人體的免疫系統可以比喻成一支陣容龐大的兵團,它們透過精良的配備及高明的戰略,來完成辨識、反應、和復原這樣三段式的使命。免疫兵團的成員來自免疫細胞家族的各個支系:
T細胞(或稱T淋巴球)專司細胞免疫,它們在胸腺發育成熟後被釋出,其中有一類成為助手T細胞,在與抗原接觸後,會協助B細胞分泌抗體;另一類成為殺手T細胞,可以瓦解、搗毀被病菌感染的細胞。
B細胞則專司體液免疫,在骨髓中製造後進入血液循環中。受到抗原的刺激,B細胞會分泌大量的抗體,猶如散彈發射一般,直接而準確地包夾細菌表面的抗原,進而啟動血液中的補體系統(這是一系列的蛋白分子),在細菌表面鑽孔打洞,將細菌分解掉。
巨噬細胞也是一支不容忽視的隊伍,它們的看家本領就是可以把看不順眼的異類一口吞入、吃個精光;另一項任務則是加工處理抗原,再把抗原的片段呈現在細胞表面上,提報給T細胞去做進一步的處置。還有一群細胞也具有把病菌大快朵頤的功力,它們是嗜中性顆粒白血球、嗜酸性顆粒白血球以及嗜鹼性顆粒白血球,可以直接吞食細菌、原蟲、寄生蟲等。
有了健全的免疫力,才能確保優良的生活品質。閱讀《免疫兵團》不僅幫助我們了解人體的免疫系統是如何抵禦疾病,也使我們更加懂得珍惜、保養這支優異的精兵。你不妨現在就翻開本書,去見識驍勇善戰、足智多謀的免疫兵團!
從哥倫比亞大學畢業之後,榮獲羅氏獎學金,到牛津大學進修。曾跟隨2000年諾貝爾生理醫學獎得主肯德爾(Eric Kandel)做神經科學研究。 倫敦大學的榮譽教授,目前在英國劍橋的巴布拉漢研究中心(Babraham Institute)致力於胸腺的研究。 在寫這本書的期間,肯德爾遇見到許多聰明人士,由於他們的親友正受疾病所苦,那些人到當地圖書館翻遍所有醫學文獻。因而發現,即使沒受過生物學訓練的人,只要有決心,仍然能夠了解深奧的疾病知識,然而如果他們能夠對於人體如何抵抗疾病有基礎的了解,這項任務就會簡單多了。 肯德爾衷心期盼,一般人會喜歡這本書;對於有志於學醫的學生來說,這本書應該也會有所幫助。
台灣大學農化系畢業,陽明大學神經科學研究所碩士,曾經於美國伊利諾大學遺傳研究所進行博士研究。目前致力於科普書籍與科普雜誌文章的翻譯和寫作,期待能為建構科學界與大眾間的橋梁貢獻一分心力。
譯有《一粒細胞見世界》、《這就是生物學》、《免疫兵團》等書,科普文章散見於《科學人》雜誌。
前言 置之死地而後生
第一章 辨識分子
免疫系統的細胞要有區別非我族類的能力, 否則就可能誤擊自身組織, 而這一辨識過程的主角, 就是抗原與抗體。
第二章 特異的家族
B細胞可說是白血球家族中 舉足輕重的世族大戶, 它們在骨髓中製造後, 進入血液循環全身。
第三章 生命的模式
到了懷孕末期, 母親和胎兒都會製造抗體, 胎兒的抗體可能透過滋養層進入母親體內, 不過它們並不會對母體造成傷害。
第四章 斥逐入侵者
氣管通道內有一些微小擺動的纖毛, 可將黏液和它捕捉到的病菌 向上推送到喉嚨,然後被咳出, 或吞入胃中被強酸分解。
第五章 戰鬥開始
在體液免疫系統中, 最主要的戰鬥武器就是抗體。 要製造專門針對入侵抗原的抗體分子, 免疫系統必須要有具備抗原受體的B細胞和T細胞。
第六章 主要戰役
當人體在抵禦不同類型的入侵者時, 反應大致可分為二大類: 非專一性的天然免疫, 和由抗原驅動的適應性免疫。
第七章 劫後餘生
人體除了在免疫戰役中會有細胞死亡外, 在控制生長、消滅致病原、 和修補受傷器官時, 也都需要有細胞的犧牲。
第八章 生存法則
科學家有充足證據顯示, 處在營養失調狀態下的人,免疫力將變差, 特別是細胞性免疫或 非專一性的細胞殺戮反應。
第九章 掙扎求生
病患一般對體內危險的變化都毫無知覺, 癌症通常是沉默地坐大: 它們最初都不會顯露任何徵兆或疼痛, 可能僅讓人有一點疲憊感或體重減輕。
第十章 新紀元
目前全世界最迫切需要的, 是防治愛滋病、瘧疾、肺結核、 呼吸道融合瘤病毒、和肺炎球菌等疫苗, 而與病毒相關的癌症,也可能可藉疫苗預防,
第一章 辨識分子
器官移植的排斥現象
器官移植技術發展到現今可說是相當先進,人體許多有缺損的組織器官都可以外科手術替換。然而在病患體內有一套獨特的系統,可區別細菌、病毒、或其他的入侵物,並將它們殲滅摧毀,這套系統同樣也會攻擊捐贈者的器官,因為它們源自不同的身體。為避免這些自然的反應傷害到移植器官,病患需服用特定藥物,抑制那原本對身體有益的保護機制。
換句話說,器官捐贈者和接受者的遺傳相似性與相異性,是移植手術成功與否的一重要關鍵,如果捐贈者與接受者的「組織相容性」(histocompatibility)基因一模一樣,就完全不必顧慮排斥問題。這項條件說來簡單,但由於每一個人的基因,一半來自父親,一半來自母親,最後總合的結果,是一套和父母親不相同,和兄弟姊妹也有頗多差異的基因組,也就是說,除非是同卵雙胞胎,否則不會有二個人的基因纖毫不差。
令人驚奇的是,免疫系統的細胞總是能明察秋毫地偵測出其間的差異,將移植器官當作敵人般的攻擊摧毀。若要手術成功,就必須先減弱移植者的免疫機制,降低所有細胞對移植組織的反應,患者在這段期間內非常容易遭到感染而衍生疾病,長期上則有形成癌症的危險。因此在避免自然排斥現象,和維持身體抵禦疾病的能力之間,必須找到一個精細的平衡點。
動物究竟是如何辨認同類?如何找尋伴侶?又是如何分辨自己的下一代?動物學家可能會告訴你,經由表現於外的行為,動物個體間可互相傳送訊息。在動物體內,還有一套更精緻的機制,作用於細胞層次,亦可顯現出個體的獨特性。免疫系統則利用這套機制,來控制入侵者,維持個體的健康。
要達到以上目的,免疫系統的細胞首先要有區別非我族類的能力,否則就可能誤擊自身組織,而這一辨識過程的主角,就是抗原與抗體。抗原是細菌、病毒、真菌、寄生蟲、植物(例如花粉)、和動物組成所攜帶的訊號,這些訊號有些可立刻被免疫系統偵測到,有些則需經過加工處理,才會讓免疫系統產生反應。通常我們的細胞還會為這些訊號再補充一些記號,以確保免疫系統面對不同的抗原時,能表現出適當的反應。
至於抗體,則是人體針對抗原的小組件量身定做的武器。抗體可非常專一地與抗原結合,形成「抗體—抗原」複合物,進而阻斷抗原的活性。稍微擾動、改變抗原與抗體間的作用,就可能使整個免疫反應錯亂,最後造成疾病。
這套精緻且高度演化的抗體機制,是我們人類和其他溫血動物,在數百萬年前發展出來的。其他較低等的生物,則使用較簡單的系統,雖然它們同樣也需要抗原之類的訊息分子,但由於採用的是一般性的訊號,因此無需特別專一的抗體即可辨認出來。這樣簡單系統的好處是它反應迅速,也能達到非常有效的結果,因此溫血動物通常會將這套簡單的機制與抗體抗原反應並行使用,或融入整套免疫機制之中。
今日醫學界最迫切的工作,就是要徹底了解人體內的免疫機制,以能更積極有效地控制疾病。然而即使當某一免疫途徑被巨細靡遺的探討釐清後,我們會發現,人體和入侵者有時仍會使用其他管道達到其目的。因此,某一新開發的疫苗,可能只在某些條件下、或某段期間內有效,藥物的研發變成一件昂貴的工作,卻很難有完美的結果。
目前藥物研發最先進的辦法,是利用基因改造技術。人體所有的細胞都含有上百萬個基因,它們提供細胞製造合成所有組件所需的精準指令。在本書的最後一章中,我們將會看到科學家現在已能利用所謂的「分子生物技術」,來改變基因的指令。雖然大部分人一聽到「基因操作」(gene manipulation)就感到戒慎恐懼,害怕會造成無法彌補的錯誤,但隨著人類對基因的研究愈來愈深入,未來使用基因操作技術已是不可避免的事,我們對免疫反應的了解愈多,相信愈能安全、有效地利用這項新技術。
相似與相異
你曾想過一個有趣的事實嗎?我們每一個人,無論是體型外觀或是心靈智慧,都完全不同,然而大體上卻又很相似,因此我們能在沒有共通語言的情況下,依然能透過比手畫腳來溝通。當我們想要描述一個人的外觀,或是警方要繪製一張嫌疑犯的圖像時,我們會發現,要確切指出某人的特徵是多麼困難,但反過來想,我們彼此的心靈世界、情緒變化、和堅毅程度,卻又天差地遠。人與人的相似,是因為我們的身體都是由細胞組成的,事實上,所有的動物或是植物,都是由細胞組成的,最後長成的結果,則受我們自父母處遺傳到的特別藍圖(基因),和我們生長環境的影響。
當我們更進一步深究細胞的構造時,會注意到大部分的動物細胞都驚人的相似,且和植物細胞擁有一些相同的特點。雖然細胞都是依尋一定的基本計畫建造的,但卻有不同的大小形狀,內部也有迥異的修飾改變,以執行不同的特定功能。像人體細胞就有數十種類型,有的會製造色素分子使我們呈現不同的膚色,有的可收縮、舒張,讓肌肉運動,還有些可接收光線讓我們產生視覺。這各式各樣的細胞,無論是來自心、肺、腦、或眼,都有一顆細胞核,漂浮懸蕩在濃湯一般的細胞質中,而細胞質又被妥善包裹在囊袋狀的細胞膜內,在此以巨噬細胞為例。細胞內所有進出的養分、廢料,都受到細胞膜嚴密地控制。
每顆細胞都帶有遺傳自父親和母親的訊息,由於每一對父母親都有太多太多的資訊要傳給他們新生的下一代,因此這些資訊必須緊密壓縮儲存在稱為染色體(chromosome)的構造內。人類的細胞核內共有二十三對染色體,一組來自父親,一組來自母親,上面所攜帶的建築藍圖則稱為基因(gene),根據這些基因,人類可製造出十萬種不同的蛋白質呢!雖然每個細胞都帶有全套完整的基因,但並不是每一個基因都會被使用到。
舉例來說,在建造神經細胞時,負責一般細胞原件的基因,像是與細胞膜和細胞質結構相關的資訊,就會開啟使用,而一些執行神經細胞功能,建立神經細胞特殊形狀的基因,也會活化運作。但對肌肉細胞來說,它就不會動用到任何和神經細胞相關的基因,而是使用一般合成原件的基因,和自己另一套建立肌肉細胞型態和功能的獨特基因群。
環繞在細胞核外的細胞質,則有細胞生長和工作所需的養料和零件,其中包括了專門生產細胞動力的小機器——粒線體(mitochondria)。雖然人體各部位細胞的細胞質組成分子大同小異,但這些分子間如何交互作用,以使心臟跳動、大腦思考、肺臟呼吸、或眼睛眺望,則視細胞核內何種基因活化而定。一些特別的基因,可規定細胞製造何種產物:例如表皮的色素、肌肉的收縮蛋白、或眼睛的感光受體。似乎自從生物在地球上誕生後,細胞就想辦法開發出一些特殊能力,讓自己可展現獨樹一格的功能。因此,細胞雖是所有生命的最基本建材,但卻可千變萬化,以應付不同的生命需求。
人體有許多不可或缺的器官,像是心臟和腎臟,倘若受損過重,就會造成個體的死亡。人體也有一些構造,像是肌肉和骨骼,即使被切除,也不會危及生命。每種器官的細胞都有它的特色,病理學家只要檢查一下,就知道這些細胞是來自身體的哪一個器官。在這些結構獨特的構造之上,有兩大系統聯繫了所有的器官,負責輸送養分、或傳遞訊息,那就是循環系統和神經系統。
循環系統由心臟和血管組成,它們將養分和攜帶了氧氣的紅血球,送到每一個器官;神經系統則包括了腦、脊椎、和延伸到每個器官的神經細胞,這些神經細胞會釋出一些稱為神經傳導物質(neurotransmitter)的小分子,來協調整個身體的功能,並將腦和脊椎發出的指令,以電波的形式傳至肌肉,造成肌肉收縮。
此外,人體內另外還有內分泌系統和免疫系統,也會利用到循環系統和神經系統將它們的訊息傳送全身,內分泌系統主要是利用名為荷爾蒙的小型蛋白質分子為信差,經血液循環全身,調節並穩定身體,使我們在面對壓力或外界環境變化,甚至婦女懷孕時,做出適當的調整。免疫系統則使用不同的訊號分子,及特殊的細胞來建立它的通訊網路,使我們的細胞和器官都能處在健康的狀態。循環系統、神經系統、內分泌系統、和免疫系統這四大系統密布全身,從最外層的皮膚,到器官的最深處,都有它們的蹤影,經由它們居中調停,所有的器官和結構才能溝通交流,表現出整體一致的反應。
獨特的標記
細胞雖是生物最基本的建材,卻能扮演多才多藝的角色,其中有一重要關鍵,那就是環繞細胞四周的細胞膜上,有一種受體(receptor)構造。人體內有上千種不同的受體,它們主要是由蛋白質組成,倘若我們比較心臟細胞和肺臟細胞上的受體,將會發現有些是相同的,有些則是該種細胞所獨有的。不同的受體,在不同細胞內的數目也不定,從五百到十萬個都有可能。由於受體有不同型態和數目的組合,才能使細胞展現它獨特的一面。
那麼受體在細胞內的功能是什麼?受體讓來自循環、神經、內分泌、免疫系統、甚或鄰近細胞發出的訊息,能傳達到細胞的內部。如果我們以電腦來比喻的話,訊號分子和受體的接觸,就如同按下電腦鍵盤上的一個鍵,只要電腦內部已安裝好程式,來自鍵盤的指令就可依使用者的選擇,啟動一個或多個程式。許多不同型的電腦都有類似的啟動機制,但同一個按鍵卻可能開啟不同的程式,這全要看當初軟體是如何安裝的。細胞表面的各式受體,也可控制細胞質內部的各項活動,甚至可活化細胞核內的基因,而且同一種受體在不同細胞上,有時可引發截然不同的後續反應。
每一個受體都是細胞製造的,在其蛋白質骨架上,有時還會黏附一些脂質或糖類分子。細胞在合成蛋白質時,僅有二十種胺基酸可用,但經過不同的排列,細胞可創造出驚人的變化。串連在一起的胺基酸鏈(我們稱胺基酸序列為蛋白質的一級結構),常會彎曲扭轉成螺旋或其他次級結構,然後再進一步摺疊出三級結構,有些形成中間有凹槽的結狀蛋白質。這些凹槽的形狀特別,它可與訊息分子結合,有如鑰匙插入鎖一般,而且唯有當訊息分子正確吻合地鑲入這空間時,受體才會被啟動活化。
鑲入受體的訊息分子,我們稱為配體(ligand),而配體也有多種形式,它可能是像胰島素之類的大分子,或神經傳導物質,或肥大細胞(mast cell)釋出的組織胺之類的小化合物,甚至可以是入侵細菌和死去細胞被切割分解之後的片段。細胞將受體的凹槽部位擺列在細胞之外,這是細胞間「溝通交談」的最重要途徑之一。此外還有一部分的受體貫穿細胞膜,使整個結構能固定在細胞上,最後則是一段較短且延伸到細胞質、負責將訊息傳到細胞內部的結構。
當訊息分子,或配體據滿受體位於胞外的凹槽構造時,會造成受體的結構變化,進而引發一連鎖反應,而啟動細胞內新的傳訊分子,要解釋這一過程,我們可以將剛才電腦的比喻繼續延伸下去。當我們按一下連接在電腦上的老鼠按鍵時(有如訊息分子的到來),會啟動老鼠游標所指的程式,當訊息分子(就拿胰島素為例吧)遇見它的受體時,二者會緊密的結合,科學家稱這結合的強度為親合力(affinity)。
像胰島素與它的受體的親合力就非常高,這使得受體會將胰島素一起帶入細胞內,之後細胞有多種途徑可選擇,在此電腦的比喻可再度派上用場。當電腦的某一個程式被開啟後,讓我們就說是文書處理程式吧,我們可用鍵盤或老鼠游標執行多種指令,每一個指令都會產生非常不同的結果。通常程式內都以「巨集指令」預設好一定的執行途徑,一旦該途徑被選取後,一系列的步驟就會自動發生,直到工作完成。
細胞早就有這樣的設計了,在每一個細胞內都存有數十種「巨集指令」,而它們的啟動則靠生物學家稱之為「次級傳訊者」(second messenger)的分子,它們是細胞產生反應的關鍵分子,一旦活化後,就會起始一連串的步驟。由於細胞內的次級傳訊者只有少數幾種,並不是每個訊息分子都可對應一個獨特的次級傳訊者,事實上,許多不同的訊息分子都會活化同一種次級傳訊者,有些藥物的作用機制,就是模擬或阻斷訊息分子引發的自然反應。 由次級傳訊者啟動的後續步驟通常很複雜,在大多數情況,它們會放大受體與配體之間結合的訊號,並促使其他次級傳訊者或三級傳訊者執行各項不同的功能,講得較精確的話,製造蛋白質就是其中一種可能。要合成蛋白質,細胞首先得讀取核內的基因,才知道需要準備什麼材料,再將這份資訊傳到細胞質,在那兒備妥了胺基酸、能量(細胞通常是利用分子裂解所釋出的能量)、糖和脂質等基本材料。細胞在合成蛋白質的過程中,再度使用了許多小「巨集指令」,並組合成一較大的「巨集指令」。
再舉另一個例子,當胰島素與細胞表面的受體結合後,會使細胞吸收血液中的葡萄糖,並將它轉化成肝糖儲存,以備未來所需。在此同時,細胞也會避免分解任何儲存的肝糖或脂質。配體與受體的結合還有許多不同的後續效應,例如使細胞打開通道以利養分進入,細胞也可能受配體的刺激而進行細胞分裂,或是控制、阻斷、啟動細胞釋放其他的訊息分子。
為避免一些不正確的訊息意外進入細胞,有些受體會與其他受體配對或聚集成群,成為一複合體,因此只有在二個或更多個獨特分子緊密地與每一受體結合時,細胞才會有所反應。在訊息分子鑲入受體後,整個結構通常會被帶入細胞,細胞將訊息分子分解,受體則被回收,重新放置到細胞表面。
在受體進入細胞的這段期間內,細胞表面的受體數將會較少,因此細胞不會像之前接收到那麼多刺激,但如果真需要受體的話,細胞也可製造更多受體。像膽固醇的受體就是一個最佳實例,膽固醇是合成雌性激素及睪固酮等性激素的基本原料,如果血液中的膽固醇增加時,細胞也會增加膜上膽固醇的受體數。有趣的是,細胞的膽固醇受體數還會隨年齡的增長而增加,但沒有人知道其中的原因。
獨一無二的個體 就像入侵的細菌或病毒都帶有特殊的標記一樣,我們人體細胞也有一套「家徽」,以標示它們同屬於一個身體。這套人人都不同的徽章(只有同卵雙胞胎才有相同的標記),可讓我們的身體區分敵我,器官移植的排斥現象,就是這些記號存在的事實證明。
通常血緣愈相近,排斥作用愈小,移植手術有較大的成功率。因此,科學家將細胞這套獨特的標記命名為「組織相容性抗原」(histocompatibility antigen),以標示人體對這些組織的包容接受程度。(「histo」 為希臘文的組織之意) 每個細胞都會製造自己的組織相容性抗原,並將它們展列在細胞表面(細胞膜上),讓其他細胞的受體辨識,這些由蛋白質組成的記號,除了告知同屬一身體外,有些蛋白質還可讓人知道它們的主人是男是女。
至於細胞要展示什麼樣的標記,則是由組織相容性基因(或簡稱H基因)決定。組織相容性基因其實是由數百個基因組成的基因群,其中最大的一組又稱為「主要組織相容性複合體」(major histocompatibility complex,簡稱MHC)。
科學家曾以老鼠為研究模型,對MHC有深入的研究,至於人類的MHC,則位於第六對染色體上,而它所合成的蛋白質產物,又有一個特別的名稱:人類白血球抗原(human leukocyte antigens,簡稱HLA),因為它最早是在白血球上發現的。如同前文所述,第六對染色體也是一條來自父親,一條來自母親,因此沒有任兩人會有相同的MHC基因組合。
組織相容性抗原除了有標示目的外,對人體抵禦疾病也有影響。我們都知道人有不同的血型,也知道在輸血時,必須使用同型血。決定血型種類的,是紅血球上的一組抗原,人體內的所有紅血球,都帶有相同的抗原標記。這觀念也可應用在器官移植上,只不過其中牽涉更多的表面抗原,也就是更多的組織相容性基因。科學家將這些表面抗原劃分成三大類,所有具有細胞核的細胞,都帶有第一型MHC抗原,但只有少數細胞具有第二型MHC抗原,像生產抗體的B細胞、清除膿或感染區釋出物質的巨嗜細胞、和在免疫反應中扮演有積極角色的T細胞,均是重要的第二型MHC抗原攜帶者(譯按:第三型組織相容性抗原則為補體之類的水溶性血漿蛋白)。
雖然科學家將研究重心放在MHC上,但還有一大群基因,控制著次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigens)的合成。許多病患最初以為移植成功,卻在手術完成很久後出現排斥現象,就是因為次要組織相容性抗原在作怪的原因。不過還是一句老話,MHC抗原愈相近,移植組織愈有被接受的可能。
那麼組織相容性抗原和疾病又有何關係呢?科學家發現,似乎有些人天生帶有的組織相容性基因,會讓他們在成年後發生免疫系統攻擊自身細胞的情形,也就是所謂自體免疫疾病。在第九章我們將會討論到的類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、多發性硬化症(multiple sclerosis)、和一些嚴重的甲狀腺疾病,都是自體免疫造成的疾病。雖然這些疾病彼此並無關連,但若是細胞辨識機制出了問題,一個人就可能會同時出現上述的各種疾病。也由於問題是出自基因組成,自體免疫疾病通常有家族性遺傳,或是特別容易發生在某一族群的現象。
讓我們再仔細檢查MHC在染色體上的情形,我們已知人類的MHC基因主要位在第六對染色體,它們群集在一些我們稱為基因座(locus)的區域內,科學家將這些基因座按英文字母順序標示,而一個基因座常可再細分出幾個特別的基因群,由此我們可以比較精確地指出究竟是哪一群基因和疾病有關連。科學家發現,有MHC基因位在D(DR3/DR4)和B等基因座上的人,他們有較高的機會罹患愛迪生氏病、第一型糖尿病、和類風濕性關節炎,事實上,DR3常被稱為易發生疾病的基因座。
不過到底會不會有自體免疫疾病,仍要看整個MHC基因的組合,舉例來說,許多中國和日本族裔的糖尿病患者,DR3和DR4合成的蛋白質分子,要較同族群未罹病的正常人來得高,倘若病患同時具有另一種簡稱DQ的主要組織相容性複合體基因的話,染病的危險就更是雪上加霜。然而對其他族裔的人來說,有DQ基因的人並不會有特別容易發展出糖尿病的現象(這些族裔具有不同的DR基因群)。因此,相同的HLA分子會讓一族裔中的某些人成為高危險群,卻對另一族裔有保護作用。要想知道我們是否有長命百歲的機會,就看看我們的父母,雙親享有高齡,家族中也無自體免疫患者的人,通常也不會發展出這型疾病。即使真帶有高危險基因的話,個體仍可能因有不同的MHC基因組合,獲得一些保護,而避開自體免疫疾病的宿命。
組織相容性抗原對我們生活的影響,還不只這些呢!它與動物的行為也息息相關。雖然這一部分課題目前只有嚙齒類動物(例如大白鼠和老鼠)的研究,但卻是一個有趣的開端,值得我們去深思。嚙齒類動物有一個習性,它們會利用尿液來標示自己的領域,而尿液中的獨特氣味,有部分是MHC抗原造成的,因此當負責生產這些氣味分子的細胞,像是骨髓中的免疫細胞和造血細胞,在骨髓移植手術中被換掉後,這隻鼠類的氣味也就跟著改變。
科學家很早就注意到,許多生物個體都會有獨特的氣味,而且這些氣味在某些狀況下是會改變的,像人類在罹患某些疾病時,體味就會不同。在昆蟲界,我們以「費洛蒙」(pheromone)來稱呼這些只需微量(可能只有幾個氣味分子)、就可以吸引伴侶的化學訊號。MHC抗原和費洛蒙是否也屬於同一類的傳訊方式呢?我們人類的MHC是否和體味也有關係呢?雖然這些問題的答案目前仍不清楚,但可以肯定的是,雖然我們可能從未意識過,但人類的確可透過一些科學家尚未確定的方式,區別他人組織相容性抗原的差別。就有人建議,那些相互吸引結為伴侶的夫妻,通常都有非常不同的MHC抗原,而且倘若夫妻間的組織相容性抗原太相似的話,將會有較高的自然流產率,而較難產生後代。此外,科學家也發現某些MHC基因可能會造成人工授精過程的一些問題。MHC基因和生育之間的關聯,還需要更多的研究。
人類能夠辨別MHC抗原的能力,在遺傳上有更深一層的意義,它可防止近親通婚的發生。對一個族群來說,如果能引進愈多的新基因,對生存愈有利,這從人類蓄養家禽家畜的經驗即可得知,血緣相近的動物交配產生的後代,對疾病的抵抗力較差。近親交配限制了後代基因組合的數目,若站在MHC基因的角度來看,有限的基因組合,將限制個體產生具有辨識不同抗原的新細胞的可能。對抵禦疾病來說,變異的機會愈多,就愈有可能發展出各式不同的細胞,參與抗原的辨識工作,因此在面對病毒、細菌、和其他致病原時,才有較高的戰勝機率。
因此人與人的差異,不僅是在表面的五官體型,在體內更細微的分子層次上,我們之間也有許多歧異,而所謂「直覺式的吸引」,意義其實要比我們想像的重大,如果因此而使族群引進新基因,那就增進後代健康品質而言,幾乎總是有利的。
認清敵人 由前文的描述,我們了解人體細胞是利用第一型MHC抗原,來標示自己屬於同一個體,為同一集團的成員。至於那些蠢蠢欲動的入侵者,從最低等的單細胞生物,例如細菌,到較複雜的動物,例如寄生蟲,也都佩帶有它們的標記,這些標記雖不若人類的第一型MHC抗原,是個體獨有的,但也有種屬(species)或科(family)的特異性,也就是說,同一科的生物都帶有相同的記號。
人類的免疫系統則有一套特異功能,是人體其他系統所沒有的,那就是合成可辨識外來抗原的受體,這些受體可能單獨一種,也可能是數種受體集結成群的運作。為了避免混淆外來分子和自身細胞的表面抗原,免疫系統還有一種保險措施,它並不會單純地辨認入侵者抗原,而是在外來抗原與MHC分子並列一起時,才發動攻擊。要讓外來分子與MHC抗原結合,首先得讓入侵者進入細胞,再將它切成碎片,以和新合成的MHC分子結合,最後將這複合體展列在細胞表面。
這一連串精準的抗原加工動作,是由免疫系統內一類高度特化的細胞來執行,我們稱這類細胞為抗原呈現細胞(antigen-presenting cell)。雖然在抗原加工期間,其他免疫細胞也看得見外來抗原,也清楚它是入侵物,甚至摩拳擦掌地想一舉消滅它們,但免疫細胞還是要等到抗原呈現細胞的進一步號令,才會真正發動攻擊。這種雙重訊號的設計可避免誤擊自身細胞的意外發生。
然而令人難過的是,不管免疫系統的設計如何精良,防護措施仍有出錯的時候,像自體免疫疾病的患者,身體就持續遭到自身免疫系統的攻擊,目前科學家還不清楚這些自體免疫疾病的辨識過程究竟出了什麼問題,但我們還是會在第七、九、和第十章中較深入地討論這些疾病的情形。
由於免疫系統內許多重要的抗原受體都具有類似的結構,因此科學家將它們歸為同一類:也就是免疫球蛋白(immunoglobulin)家族。免疫球蛋白是人體辨識受體中最大的一族,雖然它們主要分布在免疫細胞上,但有些神經系統的細胞(尤其是腦細胞)上也帶有這類受體。免疫球蛋白的結構特殊,我們可以大致將它劃分成幾區,每一區都有其功能。
首先,在免疫球蛋白的末端,是有如雙臂的構造,它們可以柔軟地揮舞擺動,辨識外來抗原並與之結合,這手臂結構還可細分為前臂和後臂,後臂的結構是固定不變的,而前臂的結構則是可變的。在第五章中,我們將會討論細胞如何利用特殊的基因工程,改變前臂結合區的特性,而細胞應變的效率,正決定了人體面對病毒、細菌、真菌、和寄生蟲等入侵者的處置能力。免疫球蛋白的二個手臂構造,連接在一柄狀構造上(因此整個免疫球蛋白形狀有如英文字母Y),有些免疫球蛋白就借由這柄狀構造插附在細胞表面上,但有更多的免疫球蛋白被直接釋放在血液中成為抗體,直接和抗原結合,將入侵物覆蓋清除,使它們不能繼續危害。 這種利用抗原和抗體作用形成複合體的免疫反應,構成所謂的體液免疫反應(humoral immune response)。
體液免疫是適應性免疫反應(adaptive immune,又稱主動免疫)的一部分,是人類和其他哺乳動物及少數冷血動物發展出來對付形形色色致病原的利器。另外一種適應性免疫的方法是細胞免疫(cell-mediated immune response),也就是直接摧毀感染細胞,以殲滅致病原的方法。不管是體液免疫或細胞免疫,適應性免疫的基本特色就是準確的抗原辨識,而且一旦畫清敵我,並做出反應後,適應性免疫系統就會牢牢記得這個抗原,倘若入侵者膽敢二次來犯,免疫系統將會更快做出反應。
在適應性免疫外,還有一種較簡單的天然免疫反應(innate immnue),是較多動物使用的(包括單細胞及冷血動物)。天然免疫反應主要是利用吞噬細胞(phagocyte),將致病原和感染細胞整個吞入消化。雖然天然免疫系統也需受體居中作用,但天然免疫所用的受體卻不像適應性免疫的受體來得專一,而且它們也不能像免疫球蛋白一樣改變結構,因此不會產生所謂的記憶。
換句話說,天然免疫反應提供快速的第一道防線,但卻不能像適應性免疫一樣專一準確。 將免疫反應劃分成適應性免疫和天然免疫,雖然有助我們了解人體的免疫機制,但我們必須知道,這二個系統的界線其實並不是真的那麼涇渭分明。某一類免疫反應所釋出的分子,可以激化另一類免疫反應,事實上,所有的免疫系統都使用了複雜的細胞傳訊方式,以吸引更多類型的免疫細胞加入追捕入侵者的行動,最後的連鎖反應是如此的交葛重疊。神奇的是,大自然在我們從不知曉的情況下,居然可以演化出這麼複雜的系統,雖然現代人可以操作最先進的電腦,但若要我們自行設計發明自然界無數控制病源方法的其中幾種,我們將會發現這是一件多麼困難的工作啊!
大自然在面對一個問題時,通常會選擇數種解決方法,假使有一種方法失靈,仍有其他方法可以補救。因此我們並不意外藥物的開發是如此的困難,因為要修正某一系統的作用而不干擾到其他控制機制,幾乎是不可能的事。我只希望這系統的複雜,不會影響到讀者對免疫學的興趣,因為未來免疫學的發展將更為精采。值得讚嘆的是,研究者已找到一些參與免疫反應的關鍵分子,也可人工化地運用這些分子來控制疾病,創造令人驚嘆的結果。相信我們找到人類所有基因所在位置的日子不遠了,可以預見的是,科學家將研究出所有基因產物的特性,我們將可利用這些知識來設計新的疾病治療方法。
摘自《免疫兵團》
前言 置之死地而後生 後天免疫不全症候群
肯德爾
一般簡稱為愛滋病(AIDS)的後天免疫不全症候群,是一種因HIV病毒攻擊並摧毀免疫細胞所引起的疾病,它造成患者免疫系統嚴重受損,無法抵禦任何從皮膚、汗腺、肛門、眼、口、或其他途徑入侵的病原,也無法消滅體內失去控制不斷增生的癌細胞。在感染初期尚未有重大症狀出現時,患者的皮膚有時會有暫時性的紅斑;隨著疾病的惡化,更多皮膚方面的疾病陸續浮現,像是皮脂腺附近會有皮膚炎、生殖器官持續潰爛、或有嚴重的溼疹,即使對一般人完全無害的白色念珠菌(Candida albicans),對愛滋病患都可能造成嚴重的問題。
到了疾病末期,許多患者出現帶狀泡疹和皮膚及結締組織的癌症﹙又稱卡波西氏瘤Kaposi’s sarcoma﹚。患者的皮膚有紫紅色的潰爛斑塊,淋巴結也有浮腫的現象。對一般健康人來說,卡波西氏瘤是一種極為罕見的癌症,僅偶爾出現在源自地中海區域的老人身上,但在愛滋病患中,有四成同性戀患者會發展出卡波西氏瘤﹙譯按:年輕的男同性戀患者較易出現卡波西氏瘤﹚,非洲地區則男女患者都有可能發展出此症狀。此外,有將近七成的患者有眼睛感染的問題,通常都是因為這些大大小小的毛病,使患者想到就醫求診。
觀察這些伴隨愛滋病而產生的各種症狀,或和其他一般疾病,都可讓我們了解到,正常健康的人體是如何對抗疾病的侵擾。通常我們的免疫系統都可取得最後的勝利,然而在某些情況下,免疫系統無法應付,就有可能演變成一發不可收拾的致命危機。
經由報導,我們知道全世界有數百萬的人口,可能會死於無藥可醫的愛滋病,這可怕的事實使我們這些來自不同背景,有著不同生活習慣的人,都同時停下來思考一件事:免疫。若和外科手術之類的醫學知識比較起來,免疫學才剛在起步階段,但其進展極其快速,即使是工作上與免疫學息息相關的人,也必須不斷廣泛地涉獵各種報告,才能跟得上它發展的腳步。我們對免疫反應的了解愈深,也就愈會感嘆其設計之精妙,但由於免疫學家常使用大量的專業術語,或以幾個大寫字母來代表一串詞彙,使得一般未接觸過免疫學的人感到丈二金剛摸不著頭緒。
這本書可說是為那些曾有親友罹患與免疫系統相關疾病的人所寫的。書中所介紹的免疫學知識,都是科學家在研究疾病,以及人體如何對抗疾病時,所獲得的新知。由於大多數人對人體的運作僅有初步的認識,因此我會從最淺顯的部分開始談起,隨著故事的發展,我對相關作用的描述可能會變得愈來愈複雜。不過由於每一章都可視做一個獨立的單元,倘若您對某些細節不甚了解,盡可放心跳過一些段落,到下一章時我們又可一起探索另一個不同的免疫學層面。
免疫學在討論的就是如何對抗疾病,不管是因兒時出麻疹,或因旅行而接種疫苗,大多數人對免疫都有一些模糊的概念,但僅有專門研究免疫這一領域的專家,才能真正掌握其涵蓋幅員。假如每一個人對病毒、細菌、和其他病原侵入人體的方式和途徑都能有深一層的了解,對人體如何抵禦疾病有進一步的認識,相信是有莫大益處的:在面臨日常生活中的污染和飲食等問題時,我們將較有警覺,在面對像癌症、愛滋病、或自體免疫等致命疾病時,也較不會不知所措,更能體會到免疫系統對我們生活品質的影響。
免疫過程基本上可分為辨識、反應、和復原這三個階段,因此本書也以三個大單元來介紹這些主題。雖然閱讀本書並不能讓我們因此學會如何診斷或治療免疫疾病,但能讓我們對狀況有較清楚的了解。我由衷希望讀者能透過此書,發現病原和人體運作機制的精巧奧妙。
人體是由幾十兆個細胞所組成的。大多數人都曾在課堂上學過基本的細胞型態,但從認識人體架構,到了解細胞如何溝通,以使整個人體正常運作,中間還有一大段距離。我們都知道卵在受精後,會展開一連串的細胞分裂,產生的新細胞會分化出骨骼、神經、肌肉、和讓我們能記憶思考的複雜系統。此外,還有特化的細胞會在全身上下漫遊,辨別侵入者,然後啟動連鎖防衛反應,消滅大膽來犯病毒、細菌、或外來蛋白質。但是細胞和細胞之間是如何辨別對方的?又是如何交談溝通?它們如何傳送訊息?又如何對這些訊息產生適當的反應呢?細胞為什麼會死?一粒細胞的死亡對我們本身的存亡有何影響?為什麼人體有時可處理環境中的有害物質,有時卻節節敗退,任由那些毒物殺害我們的身體?
自從人類以顯微鏡觀察到細胞的存在後,上述的問題就一直縈繞的我們的腦中,也促使科學家積極地嘗試用各種方式,來回答這些問題。如今我們對細胞的結構、組成,和遺傳已有深入的認識,相信要通盤了解這些問題的日子也為期不遠了。然而即使真到了那一天,我們可能還是只有部分的答案,因為生命的過程是不會靜止不動的,每一次的細胞分裂,就是一次改變基本架構的可能,而繁殖過程中的基因重組,更是演化的良機。這現象並非人類獨有,它同樣也發生在所有動、植物的身上。
人類對疾病的研究,豐富了我們的免疫學知識,而免疫學的進展,又使我們對細胞生命的了解向前邁進一大步。對所有的生命來說,免疫都是最基礎的核心,即使是沒有大腦或其他複雜感覺器官的原始生物,也都會抵禦外來入侵者,當我們檢視整個動物界時,都可看到這些基本防衛原則的影子,我們稱之為「保存現象」(conservation),這也意味著防衛入侵者是許多生命形式都必須面對、處理的一個基本問題。了解了這一點,我們就不會驚訝為什麼生物會演化出這麼多種不同的方式,來對抗疾病,因為倘若無法解決感染或疾病問題,就有可能造成死亡或終身的殘疾。
細胞抵禦入侵者的方式有許多種,但最後都是導致入侵者或被侵入細胞的死亡。這些細胞的犧牲,反而為個體帶來了生機,無法控制入侵者,就等於讓疾病失控擴散,最後造成個體的死亡。死亡是如此的絕境,它常帶給周遭的人無法抹滅的痛苦,因此整個社會視死亡為一件可怕的壞事。但在人體內,細胞的死亡很少會對個體生命造成損害,它反而是救命的途徑,這也是為什麼英文書名為《Dying to Live》(置之死地而後生)的原因。
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