你或許知道輝瑞推出的 COVID 口服藥奈瑪特韋，但你知道它背後其實是一場從 2003 年 SARS 留下的未竟之業開始，延續到 COVID-19 的跨世代研發旅程嗎？《解藥》將帶你了解，輝瑞如何從一顆幾乎被遺忘的實驗分子出發，在科學家與臨床團隊的努力下，經過創新試驗設計、全球協作與高速行動，打造出一款改變疫情走向的關鍵藥物。
一對寶
梅農（Sandeep Menon）負責早期臨床試驗。他原本是印度孟買的醫師，後來前往美國攻讀博士，選擇主攻生物數學。靠著這方面的專業知識，他與團隊設計出創意十足的「五合一」適應性一期臨床試驗，將健康志願者所需進行的常規測試（單次遞增劑量、多次遞增劑量、生體使用率評估等），由一般的為期六個月縮減到只需六週。
他們蒐集到的數據，由臨床藥理學家柏格曼（Art Bergman）進行分析，評估藥物是否有效，以及會對人體產生什麼影響。比起朋友和同事，這場疫情對柏格曼的考驗更是艱難許多：「那段日子我真的備受煎熬，每天 24 小時都想著新冠。我相信很多人也是如此，但我上班時要研究新冠，居家辦公也是因為新冠，最後連和朋友的談話，也全圍繞在新冠上，完全無法擺脫。」那時的家庭生活也不輕鬆，他的三個男孩都困在家裡，只能透過網路課程艱難的完成學業。「家裡的氣氛很沉重，」他回憶道：「但我忙得團團轉，只能一邊工作一邊應付。」
一期試驗最大的問題是，1332 在人體血液中能否達到足夠高的濃度，以有效對抗病毒。這個分子比 5231 穩定，但半衰期同樣很短。需要多大的劑量，才能產生有效的藥物濃度？「藥物動力學是最大的關鍵，」柏格曼如此認為。
梅農的團隊在康乃狄克州新哈芬市，也就是格羅頓園區的實驗室附近，招募了兩組健康的志願者，每組八名，其中六人服用 1332，另外兩人則給予安慰劑。給藥後一天，他們會採集血樣，觀察藥物的變化。柏格曼和同事在格羅頓設置了快速隔夜分析系統，可在第二天早晨進行分析，取得藥物動力學的結果，以便即時決定下一個測試劑量。
他們跟往常一樣，從低劑量開始，然後依次增加。通常臨床醫師必須等待一週才能增加劑量，但多虧了創新的試驗設計，使結果能夠快速出爐，因此他們每週能增加兩次劑量並進行評估。
試驗的結果相當振奮人心。沒有重大的安全問題：志願者服用評估劑量後，對藥物的耐受性良好。最重要的是，1332 可順利穿過腸壁，進入血液。它具有良好的口服可用率，適合製作成口服錠。
研究團隊希望 1332 能在血液中達到非常高且安全的濃度，這樣才能大幅提升阻斷病毒複製的效力，同時預防患者發展成重症。高濃度的抗病毒藥物，還可降低因治療時間拉長所帶來的抗藥性風險。但由於1332的半衰期很短，這將是重大的挑戰。最初的人體試驗證實了這個問題：1332 這個分子的代謝（分解）太快了。為了讓 1332 能在血液中達到必要的濃度，研究團隊決定加入另一種藥物：利托那韋。
所有藥物最終都會被身體代謝和排出，問題是代謝的速度有多快，以及透過什麼機制代謝。1332 與許多藥物一樣，主要由肝臟和腸道中的一種酵素代謝，這種酵素稱為細胞色素 P450 3A4（cytochrome P450 3A4），簡稱 CYP3A4，會將分子分解成可排出體外的無活性片段。
利托那韋最初於 1990 年代獲得核准，用於對抗愛滋病毒。不過，它也會阻斷 CYP3A4 的作用，擾亂 1332 等藥物的主要代謝途徑。因此，如果同時服用1332 與低劑量的利托那韋，應該可延 長1332 在血液中的作用時間。之前已有成功案例，以利托那韋提高其他抗病毒藥劑在血液中的濃度。
阿勒頓和同事早已為這個可能做好準備：他們確認利托那韋的供應無虞，並且事先將利托那韋寫入臨床試驗方案中，做為提高 1332 濃度的選項。他們細心的規劃和前瞻的思維，進一步省下數週的時間，讓兩種藥物能在下一次的人體試驗中一起施用並進行測試。
結果正如期待。搭配利托那韋服用第一劑量後 24 個小時，志願者血液中的 1332 濃度，仍然高於殺死病毒所需的標準。
這讓團隊信心大增，但他們仍然沒有臨床療效的數據，無法直接證明 1332 在人體內確實能有效對抗病毒。截至此時，只有健康的志願者接受過這種藥物的測試。
該在新冠肺炎患者身上進行測試了。
最初，團隊考慮進行簡單的研究：受到新冠病毒感染的患者若同時服用 1332 與利托那韋，是否能降低體內的病毒量？但這無法回答真正重要的問題：這種藥物組合能夠讓新冠肺炎患者出院，逃過一死嗎？有鑑於情況急迫，輝瑞決定擴大研究規模，讓同時服用 1332 和利托那韋的患者，與服用安慰劑的患者直接進行比較。
魯斯納克（James Rusnak）醫師負責這項二、三期並行的臨床試驗，哈蒙德也從旁協助。由於密切參與整個計劃的啟動，哈蒙德自願加入試驗工作，希望早日得到成果。
這一系列試驗被命名為 EPIC，取自「新冠肺炎蛋白酶抑制評估」（Evaluation of Protease Inhibition for Covid-19）。第一個關鍵研究是針對「高風險族群」的試驗，簡稱EPIC-HR，對象是病情較可能惡化為重症的新冠患者。研究目標是向FDA申請緊急使用授權，若藥物試驗成功，這是提供患者藥物的最快方式。
魯斯納克說：「新冠肺炎在世界各地造成巨大損失，我們知道必須提一個很有野心的臨床試驗計畫，規模遍及全球。」這項計畫包括來自不同背景的近7000 名參與者，有 350 個地點，橫跨 20 個國家，必須與世界各地的監管機關進行大量的規劃和討論。要設立這些臨床試驗地點，建立運輸管道，及時跨境供應這兩種藥物，需要投入大量的精力，也需要超乎平常的協調。
輝瑞跟其他藥廠一樣，在疫情期間與監管機關密切合作，過去通常需要數週才能
達成的決策和協議，變成在 24 至 48 小時內達成。他們採用創新的方法，加快達成標準測試，以符合監管機關對任何藥物的要求。其中一項重要的強制性測試，是研究藥物如何排出體外。能夠證明進入人體的異物最終會被排出體外，是極為關鍵的研究，稱為質量平衡研究（mass balance study）。這項測試一般是將放射性標籤加入藥物樣本，然後開立給志願者，接著追蹤這些標籤隨尿液或糞便排出的狀況。由於放射性標記過程相當複雜，可能需要一年的時間才能完成。
卡古卡和藥物代謝團隊向 FDA 提出了替代方案，可望大幅縮減時間。前面曾提過，1332 帶有一個不尋常的分子團：三氟乙醯胺。幸運的是，這個分子團就像放射性標籤一樣，是可以追蹤的，只要利用一種稱為「氟-19 核磁共振光譜學」的技術。FDA 會接受以核磁共振光譜學技術進行的質量平衡研究，而不是放射性標籤嗎？當時已有其他實驗室成功進行這類測試，但未曾取代放射性標籤研究，這類測試的數據從未出現在提交給監管單位的文件中。FDA 詢問他們研究如何進行校準，釐清問題後，很快就同意了；世界各地的其他監管機關也紛紛效仿。這項巧妙的創新又減少了數個月的等待期。
與此同時，有超過 500 人日以繼夜的工作，為臨床試驗製造足夠的 1332 分子。新的供應商被簽下，生產大量的雙環脯胺酸類似物和其他關鍵原料。一共花了九個月的時間，藥物分子才總算合成，由一開始的化學商品變成臨床試驗用的錠劑。但這時仍沒有證據可證明 1332 在人體中可發揮療效。輝瑞除了在疫苗上投入巨額經費外，也已在新冠肺炎的抗病毒藥物研發計畫上，投入了超過10億美元。投資在不確定性如此高的這種計畫上，是非常大膽的舉動。
EPIC-HR 試驗在 2021 年 7 月展開。那時已開發國家中，已有許多人接種疫苗，但仍有數百萬人無法或不願接種，包括許多患有高風險疾病、可能面臨重症和死亡的人。當時仍處於強制封城和旅行限制的時期，世界急需一種安全且有效的抗病毒藥物。
敲打石頭
EPIC-HR 的期中分析結果於 2021 年 11 月 5 日發布。「美東時間早上 6 點 45 分，」歐文說：「他們說，我們有一個非常有效的分子。」
哈蒙德回憶道：「記得那天我一大早就打開了 CNN 新聞。我知道結果即將公開，我在那裡倒數最後幾分鐘，必須等到那一刻，我才能與團隊的其他人分享這個了不起的結果」
進行期中分析時，參與 EPIC-HR 研究的患者，有 10 名死於新冠肺炎，他們接受的都是安慰劑。在 41 位住院治療的患者當中，有 35 人接受安慰劑，6 人接受 1332 和利托那韋的治療。由於兩組的差異非常顯著，因此負責評估結果的獨立委員會以「壓倒性療效」為由，讓試驗提早結束。有明確證據顯示1332 和利托那韋是有效的組合，
若繼續提供高風險的重症患者安慰劑，而不給予治療藥物，將不符合醫療倫理。
臨床試驗的最終結果顯示，在症狀出現後五天內服用 1332 和利托那韋，可讓新冠肺炎高風險患者住院或死亡的機率，降低 86%。當時全球已有超過 500萬人死於新冠肺炎，這個消息來得正是時候，廣受歡迎。
1332 有了正式名稱：奈瑪特韋
FDA 於 2021 年 12 月 22 日授予奈瑪特韋和利托那韋的複方組合緊急使用授權，此時已是奈瑪特韋首次合成的 17 個月後，距離安德森和阿勒頓啟動尋找新冠肺炎抗病毒藥物的一刻，也已過 21 個月，這是藥物研發史上最快成功的案例之一。超過 2000 人夜以繼日的工作，才終於實現這個目標。藥物立即開始出貨，團隊在假期間仍繼續努力，為有需要的患者提供藥劑。6 個多月後，美國當時的總統也服用了這種新藥。
2023 年 5 月，FDA 正式核准（非緊急使用）奈瑪特韋和利托那韋複方組合，可用於高風險成人，這時全世界已有超過 1400 萬人曾接受過這項藥物的處方。根據 2023 年 1 月的數據，FDA 諮詢委員會估計，光是在美國，因為服用奈瑪特韋與利托那韋，每週可避免超過 1500 例死亡和 1 萬 3000 例的住院治療。我感到非常榮幸，能夠參與這個藥物取得最終核准的過程。
在臨床藥理學家柏格曼看來，奈瑪特韋讓世界恢復到正常狀態。這個藥物的成功讓他深感驕傲：「很難想像我竟參與了這樣一個影響深遠的計畫。」
負責領導設計新分子的歐文不得不提醒自己，這項成就有多麼了不起。他說：「對每個化學家來說，發現藥物的可能性基本上為零。」這反映了製藥業的成功有多麼難得。但這一次，在面對全球健康危機時，歐文和他的團隊克服了困難。
當然，科學界和醫療保健領域多年來跨學科的創新，包括病毒基因組的快速定序、主蛋白酶結構的分析，以及 2003 年針對 SARS 蛋白酶抑製劑所做的研究，都提升了這次任務成功完成的機率。在這個故事中，這點或許是關於創新最重要的一課。在藥物研究中，有許多工作看似毫無進展，甚至完全失敗，例如 2003 年投入在 SARS 抗病毒藥物研發的所有工作，在疾病消失後，一定讓人覺得白忙一場，但若沒有當年的這個計畫，我們可能無法這麼快研發出奈瑪特韋。
我們在研究過程中所學習和發現的一切，也許會在以後的某個時候發揮重要作用，特別是在一個具有良好的組織記憶和數據共享的緊密系統中。梅農對此做了最好的注解：
你敲打石頭 20 次，直到敲到第 21 次時它破了。這並不意味著前面 20 次所花的力氣白白浪費。我在這個行業工作了 18 年，這 18 年以種種不同的方式，幫助我為這一刻做好準備。
創新的真相
回顧這次新冠肺炎的全球大流行，我有時會感到沮喪，因為自從一個多世紀前爆發的上一場大流行以來，世人似乎並沒有學到教訓。比方說，即使在一個世紀前，口罩對於遏制呼吸道疾病傳播的價值，已經是眾所周知的事實。1918 年在《美國醫學會期刊》（Journal of the American Medical Association）上就曾有一篇論文，題為〈紗布口罩的防護價值〉。只要採取一些理性的公共衛生措施，官方報告中新冠肺炎所造成的 700 萬死亡人數（截至 2023 年 7 月），及全球估計近 1500 萬的超額死亡人數（截至 2021年），其實就可因此減少一部分。
但另一方面，病毒學、化學和醫學這百年來的進步，加上國際科學合作的進展，在這次的大流行中拯救了無數生命。1918 至 20 年爆發的流感大流行，導致全球 5000 萬至 1 億人死亡，當時世界人口還不到 20 億。當時沒有疫苗，沒有抗生素可治療細菌感染，更沒有針對特定病原體的治療藥物或呼吸器，而且一直要等到 1930 年代，才確定致病因子是病毒。比起過去，我們確實進步很多。
研發出新冠肺炎疫苗和藥物的人都是英雄，但在他們之前，有數千名研究人員為這次的突破奠定了基礎。另外，監督臨床試驗的研究人員網絡，以及參與研究的數千名志願者，也全都同樣重要。一個世紀以來，世界各地認真的科學家，受到好奇心的驅使，對知識和解決方案充滿渴望，他們緩慢打造出一條通往創新的曲折路徑，讓我們能快速且成功的應對這一代人一生中最大的製藥挑戰。這正是創新的真相：無數人的艱苦努力為我們奠定基礎，透過累積的知識，加上偶然的機運，讓我們得以在這份集體努力中貢獻一分力量。
