2020 年春天，當紐約街頭宛如末日場景，全城封鎖、醫療崩潰、死亡人數不斷上升時，輝瑞的研發團隊正在面臨一場看不見的戰爭。他們不是與病毒正面交鋒，而是在有限的原料、失敗的分子與時間壓力之間，做出一次次關鍵選擇。...
每條線索都很重要
紐約嚴峻的疫情從 4 月一直持續到 5 月，死亡人數已經達到五位數。輝瑞醫院部門的新任主管盧金（Angela Lukin）當時住在曼哈頓，我在 2022 年訪問過盧金，她說還記得平時熙熙攘攘的街道，在疫情期間變得像末日電影中的場景。所有的餐廳、劇院和商店都關閉了，城市失去往日的活力；學校也鎖上大門。救護車的警報聲日夜鳴響，醫院只能用冷藏車將屍體存放在院外。
「讓人好難過，太可怕了。」盧金說：「我記得街上每個角落都有警車，外面幾乎沒有人。我只在買食物時才會離開公寓。每天晚上七點，我都會打開窗戶，與紐約市民一起鼓掌，向這座城市的醫療人員致敬。」
盧金會投身製藥業，是因為目睹過母親因為三種類型的關節炎承受巨大痛苦。在當時，關節炎還沒有治療方法，直到後來取得突破，才終於有了第一個類風濕性關節炎生物製劑。這個里程碑使她母親的病痛終於得到緩解，更持續不斷激勵著盧金。「這讓我產生使命感，想推出能夠改變患者生活的藥物。」
盧金就跟她團隊中的所有人一樣，在疫情大流行的前幾個月非常忙碌，他們必須提供基本藥物，滿足世界各地醫院急劇增加的需求。某些醫院所需的某些產品，甚至增加了 600%，像是抗生素，以及插管或鎮靜患者所需的藥物。她的團隊甚至還必須知道，如何運送物資給停泊在曼哈頓附近的海軍醫療船。他們時時刻刻都在分類供應品，並與全球醫院協調，以滿足院方不斷增長的需求。
「患者在生死關頭掙扎，」盧金說：「我們的同事日以繼夜的工作，使出渾身解數⋯⋯甚至去做我們認為不可能的事。在疫情達到最高峰時，我們估計全球有五分之一的住院病患，曾用到輝瑞的醫院用藥。」
這一切，盧金都是在紐約的公寓裡獨自一人進行。兩年後，她才總算見到科學部門的夥伴安德森，以及醫院部門的其他許多同事。
來自外部的研究人員，提交給輝瑞許多其他的潛在抗病毒藥物，由醫院部門進行評估。他們握有快速開發新藥的資源，因此每條線索都很重要。但最終，他們否決了其他人的分子，因為沒有任何分子，比他們團隊自己發現的更具潛力。
重返實驗室
瑞斯認為化學從本質上就很迷人。「我喜歡拼圖，」他解釋道：「思考如何提問，然後嘗試用化學來回答問題，這樣的挑戰很吸引我。」大學畢業後，他決定先在製藥業工作幾年，之後再進醫學院就讀，但後來卻發現自己不想離開。「最終，我決定放棄每天幫助個別患者的醫師生涯，冒險的放手一搏，希望有機會影響更多人，幫助有需要的大眾患者。」
這絕對是場冒險。到了 2020 年，瑞斯在輝瑞已經工作了 25 個年頭，但他研究過的眾多分子，沒有任何一個進入後期的人體試驗。別驚訝，在我們這一行，這其實稀鬆平常，不過突顯出藥物開發有多麼困難。
瑞斯和他的團隊為了對抗新冠病毒所建構的每個分子，都進行了新冠病毒測試，藥物代謝屬性也經過調查。卡古卡的團隊發展出新的體外檢測法，模仿腸道酵素的水解作用，因此可快速測試分子在經過修改後，穩定性有何變化。為了研究藥物的口服使用率，團隊將每種化合物的微小樣本快遞給承包商，讓他們以口服和靜脈注射兩種方式，將藥物施加在大鼠身上，比較藥物透過這兩種途徑達到血漿的濃度。
電腦模擬師波拉斯（Britton Boras）將數據全部彙整，預測每個分子在人體內的行為。波拉斯利用輝瑞先前的蛋白酶抑制劑研究、流感途徑的數據（這代表新冠病毒的可能感染模式），以及大鼠的體內試驗數據，建立模型評估各個新分子的可能表現。模擬得出的結果，有助於化學團隊對分子進行修改。
實驗室裡的生活和其他活動一樣，也因為疫情影響而變得不穩定。化學家無法聚在一起開會，所以瑞斯花了很多時間協調團隊成員，讓所有人了解最新情況。他們必須在兩個對立的安全問題之間求取平衡，一方面是工作時得保持足夠距離以防傳染，但另一方面又得夠近，才能符合實驗室的安全規定。化學團隊的成員艾佛瑞（Melissa Avery）解釋：「成員在實驗室裡，必須保持聽得見彼此喊叫的距離，以防發生意外。」
對艾佛瑞來說，要滿足這項規定是個挑戰。身為團隊中的年輕世代，她經常想工作得晚一點，或在週末進實驗室工作，但其他人卻得在家照顧孩子。他們必須建立一套系統，讓團隊成員可一起工作，才不會有人落單獨自待在實驗室。
對艾佛瑞來說，藥物化學是完美的工作，儘管少不了挫折：「為了製造我們真正想要的化合物，我們會花上幾週、甚至幾個月的時間，研究某一類的化學細節⋯⋯最後發現那不再是我們想要的化合物了。」難以面對的真相是，大多數的分子永遠不會問世，要不是因為藥物動力特性，就是因為毒性或市場性而失敗。就跟其他創新者一樣，化學家必須時常調整自我心態。
但隨著全球疫情蔓延，5 月時死亡人數已累積超過 30 萬，團隊裡的每個人都明白自己手上的工作有多麼重要。瑞斯說：「感覺就像是整個世界的重量都壓在我們肩上。」
卡古卡表示同意：「時間壓力非常巨大。」不過沉重的使命感有其正向的一面。他說：「我從沒見過如此熱情的一群人。」
工作與生活的平衡，已成為遙遠的記憶，這群科學家週末經常得工作。艾弗里承認：「你很難知道每天要何時停止工作。」當時完全居家的卡古卡還記得，為了重要的決定，會議有時會安排在晚上十點。
瑞斯和艾弗里都很高興能夠回到實驗室。3月時，所有人都被限制在家，瑞斯發現最初的幾天充滿挑戰。他的妻子要在家教書，兩個孩子則是遠距上課。「真的是一團混亂。我們家平常白天都空著，那時卻有三個人試圖在三個不同的教室穿梭。我想我有其他地方可去，能讓出多餘的空間，是全家人的福氣！」
居家辦公給艾弗里帶來的，是截然不同的挑戰。她困在客廳裡，感覺無力可施，所以當公司號召志願者返回時，「我立刻抓住機會。」
僅有的九公斤
2020 年 6 月，不到三個月的時間，他們就找到一種分子，速度可說是非常快。這個分子稱為 PF-07314688，簡稱 4688。研究團隊進行了生化檢測，以新冠病毒的主蛋白酶進行測試，結果發現4688能成功與這種酵素結合。它能減少細胞中的病毒複製，而且似乎無損於細胞。在大鼠和其他動物體內，4688 成功穿過腸壁被吸收，證實具有良好的口服使用率。安德森和阿勒頓開始準備進行臨床試驗。
要進行人體研究，需要有更多的 4688，這意味著得用完雙環脯胺酸類似物。庫存中僅有 9 公斤的珍貴化學物質，製造團隊打算全部投入，盡可能生產出4688。但就在那時，阿勒頓的團隊收到了讓他們裹足不前的新訊息。化學家團隊提出一種替代分子，編號為 PF-07321332，簡稱 1332。根據各種檢測結果，這種分子的表現完全不比 4688 差。
這時，臨床前開發作業已經開始運轉，4688 的進度比 1332 超前六週。理論上，應該要讓 4688 展開人體試驗。但 1332 的結果讓阿勒頓的團隊思考再三，因為雙環脯胺酸類似物的庫存十分稀少，而製造 1332 也需要同樣的化學材料。若他們把材料全部用來製造 4688，1332 就無法繼續發展了。
在最後一刻，他們打電話給製造團隊，請他們保留一公斤的雙環脯胺酸類似物。
輝瑞的冒險
幾週後，歐文的電話在一大早響了起來。
他後來說：「誰也不想在早上八點，接到藥物安全代表的電話。」從來不會有好消息。4688的初步毒理學研究發現了一個問題：這個分子在臨床前試驗的動物體內，對紅血球產生了不良影響。如果這種影響也可能發生在人體內，將是不可接受的風險。「那個分子到此結束了。」
整個團隊失望不已。他們曾以為自己找到了答案，能夠解決世界上最迫切的健康問題。現在卻落空了。
但還有1332。這個後備分子雖然進度落後，但療效同樣令人期待，而且現在成了主要候選分子。幸好他們在最後一刻改變決定，所以還剩下一公斤的雙環脯胺酸類似物，可用來製造1332。
1332僅保留5231約四分之一的結構。歐文的醫藥化學家團隊逐步改善原始分子的效力、穩定性和口服使用率，最終的分子和原先的分子已是截然不同的設計。這也是一種創新之路：通往全新概念的道路，可能由一系列漸進的步驟完成。謹慎的系統性工程也可能帶來革命性的改變。
1332最顯著的特徵是帶有三氟乙醯胺（trifluoroacetamide）分子團。瑞斯說：「這是整個構造中最引人矚目的部分」。團隊當初引入這個分子團，只是為了檢驗藥物分子上，是哪個部分驅動了抗病毒活性。使用這個分子團其實滿背離常規的，因為它通常不太穩定，但研究小組發現它顯著提升分子對腸壁的穿透性，於是不斷測試它的穩定度，結果從未裂解，所以這個分子團就繼續保留在設計中了。
通常，藥廠會循序漸進的等待毒理學結果出爐，接著才考慮承擔規劃和建立臨床試驗的所有費用。但由於當時全球死亡人數已超過100萬，輝瑞於是大膽決定直接推動1332。儘管還要等待臨床前試驗的結果，才能確定是否可在人體上進行測試，輝瑞仍「冒險」投入資金，為臨床試驗做準備。他們向世界各地的專業化學品供應商下了訂單，開始大量生產雙環脯胺酸類似物。
2020年的最後幾個月，對世界大部分地區來說都是特別嚴峻的時期，第二次封城破壞了年底的節慶，疫情的傳播繼續加速。全球累積死亡人數從2020年9月的100萬人，增加到2021年1月的200萬人。然後，在嚴峻的寒冬裡，終於出現了一點光亮，輝瑞BNT疫苗和莫德納（Moderna）疫苗雙雙獲得緊急使用授權和有條件核准。這些突破是在創紀錄的短時間內達成，展現了人性的救贖。獲得第一批有限疫苗供應的國家，迅速為最脆弱的族群和第一線的公衛工作者接種了疫苗。楊森製藥（Janssen）以及牛津大學和阿斯特捷利康（AstraZeneca）合作推出的疫苗，也很快隨後出現。
但就算有疫苗，仍然迫切需要抗病毒藥物。由於免疫反應不同，許多人並無法接種疫苗，而且有更多人儘管接種了疫苗，還是受到病毒感染，發展成重症。
在年底的整個假期中，毒理學團隊都在趕工，努力完成1332進入人體試驗前所需的所有檢查。2021年1月初，他們終於排除萬難，準備就緒。歐文回憶：「那是偉大的時刻。」所有文件都已備妥，FDA也加速審查，隨後批准進行人體試驗。
