從一顆被冷凍庫塵封 17 年的實驗分子，到全球矚目的抗疫藥物，輝瑞如何在最短時間內將希望轉化為實際治療？在新冠疫情肆虐的背景下，科學家靠著記憶、直覺與經驗，重新喚醒過去的研究，成功打造出 nirmatrelvir。《解藥》將帶你深入了解這段跨越近二十年的研發歷程，從蛋白酶的角色、研發困境，到藥物如何在危機中誕生，每一步都令人震撼。
讓世界停擺的病毒：新冠肺炎
病症：新冠肺炎（COVID-19）
病毒：新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）
創新：奈瑪特韋（nirmatrelvir）
藥廠：輝瑞
我在 2020 年的夏天開始寫作本書，那時新冠肺炎 COVID-19 才剛剛攪亂我們的生活。我的兩個孩子對於自己被趕出大學校園感到震驚不已，只能回到我們位於瑞士巴塞爾的公寓，在 6 小時的時差下，按照美國大學的課表作息，過著時間有點詭異的日子。我在家裡改造了一個臨時辦公室，在裡面帶領羅氏製藥的研究和早期開發部門度過疫情，協調研發工作以因應新疾病。與此同時，我也學著從簡單的活動中尋找小確幸，每天和妻子沿著萊茵河散步，將家裡的舊照片數位化，並在符合規定的情況下打一場保持社交距離的網球。
當時，研發新冠肺炎的疫苗是整個製藥業的首要任務。本書中提到的許多創新主題，對於拯救生命的發現至關重要。與此同時，研發能夠治療新冠肺炎的抗病毒藥物，也同樣緊迫，儘管這件事比較不受媒體關注。抗病毒藥物的設計，主要是用於對抗已知的病毒，與疫苗有很大的差異。疫苗是以健康的人為施打對象，目的在預防或減少未來的感染。
當時輝瑞有個團隊，在對抗新冠肺炎的病毒上已取得令人興奮的突破。我當時在輝瑞擔任首席開發長，不過是在這項突破取得之後的幾個月才就職，僅在它的後期開發中扮演次要角色。
這是一個在艱難狀況下極速展開的故事，一開始不過是個簡單的猜測。早在 2019 年 12 月，連「新冠」二字都尚未出現前，大多數人僅對一種相關疾病留有些微印象（如果有的話），那就是嚴重急性呼吸道症候群，簡稱 SARS。
很幸運的，當時在輝瑞的抗感染小組擔任醫療主管的哈蒙德（Jennifer Hammond）非常關注國際新聞。她聽說中國武漢率先通報了一種類似 SARS 的新病例，連帶想起早年參與 SARS 抗病毒計畫的過往。輝瑞在 16 年前，曾研發出一種實驗分子，在臨床前試驗中展現了對抗 SARS 的潛力。同樣的這個分子，有可能對抗眼前新爆發的公共衛生威脅嗎？
剪開香腸串的剪刀
哈蒙德在美國西海岸的華盛頓州長大，從小就對傳染病的故事很感興趣。「我常去圖書館翻看關於黑死病的書。」對於一個孩子來說，選擇這樣的讀物相當不尋常，但哈蒙德顯然對病原體十分著迷。匈牙利醫生塞梅爾維斯（Ignaz Semmelweis）的故事啟發了她，他認為醫生只要在分娩前把手洗乾淨，就能減少產婦因分娩死亡的狀況。
這位小小生物學家每到夏天，就會前往她家的馬鈴薯農場工作。哈蒙德的父親會派她去田間蒐集樣本，把樣本帶到實驗室進行分析，並將結果繪製成圖表，做為施肥和採收的參考，這些工作進一步培養了她對科學的興趣。進入大學和研究所之後，哈蒙德繼續鑽研她深感興趣的傳染病，到了博士班，她開始研究愛滋病毒的抗藥性，這成了完美的跳板，讓她在 2001 年進入輝瑞的抗病毒藥物研發小組。
輝瑞的抗病毒藥物研發小組特別關注蛋白酶。這是病毒用來將大型蛋白質切割成小單位的酵素，以便進行複製時使用。想像有一串香腸，烹煮前要先分割，典型的病毒在複製時會先製造多蛋白（polyprotein），也就是一串相連的蛋白質，這串多蛋白必須切割開來，才能釋出製造新病毒所需的蛋白質。蛋白酶的作用就好比剪開香腸串的剪刀，會將一長串的多蛋白剪開，讓病毒蛋白活化。
▲蛋白酶在病毒生命週期中的作用。
許多病毒都需要蛋白酶才能完成生命週期，包括愛滋病毒、C 型肝炎病毒和鼻病毒（一種普通感冒病毒）。蛋白酶是抗病毒藥物的重要標靶，因為它們在病毒的複製過程中扮演關鍵角色，而人體中並沒有這些病毒蛋白。過去的研究已證明蛋白酶抑制劑的價值，可有效而安全的治療愛滋病和 C 型肝炎。即使病毒開始變異，與蛋白酶緊密結合的抑制劑仍然可能發揮效果。新冠病毒表面著名的棘蛋白會迅速突變，以棘蛋白為結合目標的疫苗或抗病毒藥物，很難跟上它的演化速度。相較之下，主蛋白酶（Mpro 或 3CL 蛋白酶）的活性結合位點鮮少變動。
2000 年代初期，哈蒙德團隊的主力工作是測試新的 HIV 蛋白酶抑制劑。抗病毒研發小組的其他團隊，則投入研究 C 型肝炎病毒和鼻病毒的新型抑制劑。大部分工作都在生物安全三級的實驗室中進行，這類實驗室配有負壓的出入緩衝區、雙層手套、護目鏡和高規格空氣過濾器，而且出入受管制。2003 年，SARS 出現，這是一種由新型冠狀病毒引起的疾病，傳播速度很快，抗病毒研發小組立刻調整研究資源與專業人才，尋找適合的蛋白酶抑制劑。
儘管哈蒙德從未參與 SARS 研究，但對整個過程很熟悉。這個研發小組規模小而緊密，不同團隊之間每兩週都會聚在一起，分享彼此的進展和想法。當時SARS 是高度優先的任務，因為要解決緊急的公衛危機。我還清楚記得 SARS 爆發時的情況，當時我還是一名執業醫師，亞洲傳出的高燒、肺炎和死亡消息，讓所有人都很不安，擔心下一步就是全球大流行。
SARS 團隊英勇發揮了長才，幾個月內就找到一系列化合物似乎可做為 SARS 主蛋白酶的抑制劑。其中最有前景的一個分子標號為 PF-00835231，簡稱5231。
但當這個分子進入臨床前研究時，SARS 卻突然自行瓦解。最終，據信僅有 8000 多人受到感染，774 人死亡。SARS 的消失對世人來說是大好消息，但這也意味著輝瑞研發中的新藥招募不到患者進行臨床試驗。
於是研發團隊將發現的 5231 公開，與科學界的更多人士分享，之後這個分子就束之高閣了。
組織的記憶在生活的許多領域中都極為重要，對科學創新來說，甚至可發揮關鍵的作用。儘管輝瑞的抗病毒研究計畫早已停止，許多人在 2003 年後陸續退休或轉職，但哈蒙德在公司工作了很多年，她依舊記得 5231。
2020 年 1 月，眼見與 SARS 類似的新疾病在中國流行開來，顯然將造成嚴重的國際健康問題，哈蒙德於是找出所有可能找得到的 2003 年計畫的資料，彙整後交給輝瑞的首席科學主管安德森（Annaliesa Anderson）。
組織的記憶
安德森是來自英國的微生物學家，主要研究細菌，在默克、惠氏和輝瑞等各大藥廠從事疫苗的設計和開發長達 20 多年。開發抗病毒藥物並不是安德森的專業領域，儘管如此，她還是立刻明白，開發一種抗病毒藥物來對抗新出現的可怕病毒，具有潛在的重要性。很快的，這個新病毒有了名稱：嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒第二型（SARS-CoV-2），一般稱為新型冠狀病毒或簡稱新冠病毒。
安德森在諾丁漢郡長大，最初的志願是從醫，但 16 歲時，她參加一個體驗課程，了解如何成為醫師，並且很快意識到行醫不能滿足她對科學的好奇心。她說：「我一向對事物的運作方式感興趣，尤其是微小的東西。」微生物學讓她能夠探索大多數人見不到、但卻極為重要的生物世界。
安德森與哈蒙德討論後，開始思考可能的應對措施。最大的問題是，輝瑞與許多同行一樣，已決定將研究重點放在病毒之外的其他領域，像是癌症、心血管和免疫疾病等，因此早已裁撤抗病毒藥物研究單位。抗病毒研究人員不是已經退休，就是分配到其他單位。符合生物安全三級標準的實驗室也已經拆除，那是進行任何危險的病原體研究時必要的設備。
由於沒有正式的研究單位，也沒有抗病毒治療工作的預算，安德森只能從其他單位借調科學家和資金。身為細菌疫苗的首席科學主管，她可以尋求輝瑞疫苗研發單位的支持，那裡的科學家擁有無價的專業知識和經驗。安德森當時也負責醫院部門，可從那裡挪出一些預算進行研究。當時武漢已經進入隔離狀態，已知至少有四人死亡，美國則剛發現第一個「新型冠狀病毒」病例。是採取行動的時候了。
2020 年 2 月初，安德森邀請哈蒙德前往紐約，向醫院部門的領導團隊報告有關 5231 的數據。這成了哈蒙德在封城前的最後一次出差。新疾病當時尚未命名，不過世界衛生組織已宣布進入全球性的衛生緊急狀態，各國政府開始限制國際旅行。正是在這樣情勢緊張的時刻，哈蒙德和安德森建議測試輝瑞的 5231，看能否用來對抗新病毒。
安德森也諮詢了多爾斯坦（Mikael Dolsten），他是輝瑞長期以來的研發主管。多爾斯坦將安德森介紹給藥物設計主管阿勒頓（Charlotte Allerton），阿勒頓也來自英國，安德森之前與他見過幾次面，但從未一起合作。安德森與這位化學家取得聯繫，提及 5231。阿勒頓開朗的回答：「哦，是啊！我們也一直在想那個分子。」顯然輝瑞有好幾個部門，依然保有鮮活完好的組織記憶。
阿勒頓和安德森眼前有三個迫切的問題需要解決。第一是進行理論評估：之前的病毒標靶顯示 5231 具有作用，但新病毒的標靶和原病毒的標靶是否足夠相似？接下來是生化分析：5231 能否在試管中鎖定目標？最後一個問題是生物學證據：5231 能夠阻止病毒在活細胞內複製嗎？
這兩位主管建立了一支團隊，開始工作。他們設立一套生化檢測方法，用來確定 5231 能否識別新型冠狀病毒的主蛋白酶。他們也聯繫了具有生物安全三級實驗室的合作組織，請求協助測試 5231 能否對抗活病毒。
理論評估的結果顯得相當有希望。中國的一組研究人員完成新型冠狀病毒的鑑定，並將基因組完整定序出來。消息在 1 月公布。新病毒的主蛋白酶與原始SARS 病毒（SARS-CoV-1）的幾乎相同。雖然無法保證，但兩個標靶的結構相似，意味著 5231 有極大的機會能抑制新病毒的主蛋白酶。
生化分析的結果也很振奮人心。阿勒頓的團隊顯示 5231 確實會與新冠病毒的主蛋白酶緊密結合，可能具有抑制這個酵素活化的作用。新冠病毒主蛋白酶的作用端是一個半胱胺酸殘基（半胱胺酸是一種胺基酸），我們可以把它想像成分子剪刀的刀片，病毒就是用它來切割多蛋白，以釋放重要的組成蛋白，並用於複製過程。5231 會與半胱胺酸殘基結合，相當於黏住了這個刀片，就好比把太妃糖卡在剪刀中間，再拿剪刀去剪香腸串，結果當然剪不斷。
接著輪到安德森的團隊尋找生物學證據。除了 5231 之外，他們還決定研究一系列其他可能的抗病毒藥物。哈蒙德說：「我們把冷凍庫房清查了一遍。」團隊從輝瑞長久以來的研究庫存中找出數十種分子，測試它們對抗新冠病毒的效果。
分析結果很明確：最有效的還是 5231。
