新冠肺炎口服藥誕生前的關鍵幾個月，一場與時間賽跑的新冠藥物戰役《解藥》

僅僅在呼吸之間

在疫情危機後的這個時代，我們很容易忘記 2020 年初大難臨頭的感覺。那年的 2 月底，日本一艘遊輪上有數百人檢驗出感染新冠病毒，於是立即遭到隔離，乘客陸續死亡。兩週後，席捲義大利的疫情風暴更是超過日本遊輪的困境。大批重症患者突然湧入醫院，讓所有醫院不堪負荷，有數百人死亡，義大利也進入了封城狀態。這種病毒傳播迅速，引發大眾的恐慌，沒有人確切知道它是如何傳播。所有人都很擔心，害怕僅僅在呼吸之間，就被鄰居、飛機上的乘客、超市或交通工具上的陌生人傳染病毒，死於非命。

這種新疾病就是新冠肺炎，Covid-19，關於它的故事，現在已是全世界家戶喻曉。

輝瑞多年前已公開分享 SARS 研究，但隨著新冠肺炎的威脅升級，公司決定公開更多關於 5231 的數據。所有製藥公司和研究機構都有機會使用輝瑞的數據，針對新型冠狀病毒的蛋白酶研發抑制劑。

輝瑞並不是當時唯一抱持開放態度的公司，在新冠肺炎來襲之際，舉凡藥廠、學術界、監管機關和公共衛生當局等各界的人士，全都聚集起來，分享對抗這種致命新疾病的科學和醫學想法，以及各種資訊和資源。

當時各公司早期研發單位的負責人，包括輝瑞的研發主管多爾斯坦，以及在羅氏工作的我，都獲邀加入「新冠肺炎治療和疫苗研發加速」（Accelerating Covid19 Therapeutic Interventions and Vaccines, ACTIV）行動小組。這是結合公私領域的合作夥伴關係，目的是制定研究策略，加快開發最有前景的藥物和疫苗。行動小組每個月都會與美國國家衛生研究院和相關機構開會，包括生物醫學先進研究與發展局（Biomedical Advanced Research and Development Authority）、疾病管制與預防中心、FDA。美國國防部和退伍軍人事務部等政府機構也會派代表出席，曲速行動（Operation Warp Speed）、歐洲藥品管理局，以及來自學術界、慈善組織和眾多生物製藥公司的代表，全都加入了行動。

這種程度的合作可說是前所未有。

三大難題

要進行下一步的研發工作，需要有 5231 的樣本。但光是要合成一個批次的樣本，可能就需要數週或數月的作業時間。特殊的起始材料得經過大約 10 個步驟才能配製出來，而每個步驟需要 3 到 8 天的運作時間。材料必須從世界各地的專業化學品公司採購，再經過適當的批次檢查、純化和常規的記錄，所有事情要完成，恐怕是漫長而複雜的工作。

幸好輝瑞仍保留一小批 2003 年的 5231，雖然只有幾公克，但已經足以開啟研究。輝瑞以毫克為單位，將樣本分給所有需要的團隊，包括生化檢測、生物檢測、毒理學測試、配方，真的是一分一毫都很寶貴。

阿勒頓的團隊仔細研究 5231，發現了三個重大缺陷。

最明顯的問題是不能口服，因為這種分子無法穿過腸壁，只能透過靜脈注射施打，不能以藥錠或藥片的方式口服。這樣的藥物對醫院裡病情嚴重的患者來說不是問題，但對廣大的居家民眾來說，卻是毫無用處。

再來是溶解度的問題。5231 在液體中不易溶解，如此一來，連能不能當做靜脈注射藥物都令人懷疑。

最後一點是這個分子本身的穩定性。5231 在血液中無法維持太久，半衰期不到一小時，這表示給藥一小時內，有一半的藥物已經分解。換句話說，若要開立 5231，必須以連續輸注的方式用藥，患者得接受幾天的靜脈注射。

當時世界各地的醫院早已不堪重負，不時上演令人恐懼的混亂場景，在病情無需住院前就先行治療，即早給藥，是必要的醫療手段。靜脈注射在大多數情況下並不實用。

阿勒頓、安德森和多爾斯坦認為任務很明確。他們必須根據 5231 的結構設計一種穩定的新分子，能有效對抗新冠病毒，同時能透過口服的錠劑方式吸收，也就是具有良好的口服使用率。而且必須在不影響安全或品質的情況下，以創紀錄的速度完成。

阿勒頓說：「看到電視上的那些新聞畫面，我們不可能坐視不管，不採取行動。」

5231 既難溶解又不穩定，而且還不能穿過腸壁。所幸，阿勒頓是藥物動力學和藥物代謝的高手。阿勒頓在 10 歲那年因為過敏服用抗組織胺，自此之後就對藥物的作用感到著迷不已。在薩福克郡，她遇到一位傑出的老師，讓她對有機化學培養出強烈的興趣，分子中原子排列方式的不同，竟然會影響人體健康，更是讓她倍感好奇。阿勒頓在輝瑞位於英國桑威赤（Sandwich）的園區擔任藥物化學家後，進入了藥物動力學和藥物代謝領域，研究如何將藥物輸送到體內需要的地方。

有數百甚至數千種原本有價值的分子，最後都因為藥物動力特性不佳，過不了臨床試驗這一關。阿勒頓是新一代化學家，決心找出藥物動力問題的真相。

偽裝分子

阿勒頓指派歐文（Dafydd Owen）負責領導新分子的設計工作。歐文在英國紐伯里長大，原本的志願是當醫師，後來參加一日醫師體驗營，就此改變人生志向。他說：「看到醫務人員拿著手術工具，我整個人嚇壞了。」不過之前為了學醫，他也修習化學，這恰好鋪了一條路，讓他得以轉換職涯跑道。歐文十分喜歡有機合成，也就是製造分子。他在輝瑞桑威赤園區找到工作，正如他所說的，他在那裡學會「以設計擾亂生物學」。這段經歷深深影響了他。

「我在通風櫥前工作時，身旁站的就是第一位製造出胺氯啶平（amlodipine）的人，這讓我滿心敬畏。這可是讓我祖母活到 93 歲的藥。」

在歐文看來，化學是藥物研發的核心。「我對藥物化學特別感興趣，因為可以創造。最後，其他所有的學科都會來測量你的分子的某些特性，像是毒性、效能、療效，但只有化學家能操作它，然後發明更好的分子。」

2020 年 3 月 13 日星期五，阿勒頓指派歐文領導新冠肺炎口服藥的研發團隊，從疫情爆發到這一天，輝瑞所有的員工幾乎都無限期居家辦公。全球已有超過 4000 人死於這種疾病，美國各地都有病例。世界衛生組織不久前剛宣布疫情進入「全球大流行」階段。

歐文團隊的第一步是回顧 2003 年的工作，從當年抗病毒研發小組提出的所有潛在 SARS 化合物中進行篩選，免得平白錯過眼前就可能成為口服藥物的分子。不過初步篩選並沒有找出其他分子，5231仍然是最佳候選者。

下一步是嘗試以 5231 製造可口服的前驅藥（prodrug），也就是對 5231 分子進行修飾，讓它能穿過腸壁並逆轉回原形。患者吞下錠劑後，這個理論的前驅藥將可被腸道吸收，進入血液並轉化回 5231。如果這招奏效，將是快速方便的修整工作。

仔細檢查分子結構後，歐文發現 5231 基於一個明顯原因，所以無法穿過腸壁。5231 帶有一個羥基（-OH），還有另外四個氫鍵供體（hydrogen bond donor）。這些分子團具有極性，往往親水，會與構成生物細胞膜的脂肪分子互斥。

歐文透過視訊會議，組織一支由化學家組成的精英團隊，包括頂尖的設計化學家塔特爾（Jamie Tuttle）、藥物化學家薩蒙斯（Matt Sammons）、電腦模擬師楊恩（Joy Yang）和合成化學實驗室的負責人瑞斯（Matt Reese）。他們認為可在 5231上添加某種東西，暫時「蓋住」有問題的分子團。瑞斯打個有趣的比方：「這就像在分子的一側戴上手套，另一側戴上帽子，擋住那些阻止分子被腸道吸收的問題部位。」

加入一個小分子，可將羥基轉化為酯。酯類容易揮發，是水果和香水宜人氣味的由來；它們很容易穿過生物膜。一旦偽裝的 5231 通過腸壁，血液中可分解酯的酵素——酯酶，會迅速去除添加的分子團，恢復 5231 抗病毒的作用。其他可裂解的分子團，例如磷酸鹽，可用來隱藏其他的氫鍵供體。套用瑞斯的話，這些添加物可「潤滑分子」，讓分子能夠更順利的穿過腸壁。

卡古卡（Amit Kalgutkar）帶領的藥物代謝專家團隊，與這群化學家合作，測試化學家提出的候選分子是否具有必要的關鍵代謝屬性，也就是分子在腸道和血液中的穩定性，以及穿過腸壁的能力。

卡古卡的檢測中也包括人類腸道培養基的樣本，也就是我們腸胃道裡的那些東西。檢測結果顯示，化學家的候選前驅藥全都無效。卡古卡解釋：「它們全都水解了。」也就是說，它們被腸道培養基裡的酵素和酸所分解。不僅添加的帽子和手套不穩定，就連分子的主要結構，也在強烈的消化環境中分解了。

這樣的結果其實並不令人意外。卡古卡說：「胜肽模擬物都會遇到蛋白水解的挑戰。」換句話說，試圖模擬蛋白質的藥物，往往會被生物體內切割蛋白質的酵素所破壞。

快速修整的道路，顯然是走不下去了。

所以只剩一個選擇：設計全新的分子。這種分子必須有 5231 的抗病毒特性，但沒有 5231 在藥物動力學上的缺點。一般得耗費幾年的工程，歐文的藥物化學家團隊卻必須快馬加鞭，在幾個月內完成，而且必須在全球健康陷入緊急狀態的期間進行。

歐文坦承：「我很害怕自己會感染新冠病毒。買來的雜貨我全都會消毒一遍，放在車庫裡隔離48個小時。我還買了第二臺冰箱，因為我認為必須儲存食物。我們不知道事情會演變成什麼狀態。」他的孩子已經夠大了，基本上可以獨立，但他擔心住在英國的父母。「我告訴他們，要是他們生病了，我也去不了。」

阿勒頓補充道：「就跟世界上的其他地方一樣，我們每個人都有很多挑戰必須應對。」

愈來愈多國家進入封鎖狀態。截至 4 月中旬，全球已有超過 10 萬人死於新冠肺炎，連當時的英國首相都進了加護病房。輝瑞公司總部所在的紐約市，成了這個疾病的新熱點。光是  4月 7 日這天，就有 815 名紐約居民死亡。聯邦政府派遣超過 1000 名軍事醫務人員前往紐約，國民警衛隊則承擔起收殮死者遺體的沉重任務。

我有幾位在學術界的前同事，身處紐約市醫院的前線，透過和他們交談，我聽聞了醫院工作人員每天面臨的挑戰和悲劇，也愈來愈擔心住在皇后區的岳父岳母，他們都 80 歲了，但我和妻子卻被困在 6000 公里之外。他們要如何確保安全呢？

幫分子動手術

就和許多人一樣，歐文的化學家團隊也被困在家裡，只能透過視訊審查 5231 的分子結構，決定該保留和丟棄哪些部分。歐文說：「我們的任務其實就是幫分子動手術。」

他們關注的第一個焦點，是針對阻礙分子穿過腸壁的部分。他們想要去除羥基，減少氫鍵供體的數量，並增加碳含量，讓分子更具親脂性，也就是更容易接近脂肪。他們明白要達成目的，得更換掉分子的一大部分。

但進行這些重大改變時，他們還必須保留 5231上能夠鎖定主蛋白酶半胱胺酸殘基的部位。考慮種種條件之後，塔特爾的團隊開始設計理論分子，這個分子不僅要能抑

制主蛋白酶，還要能做成口服錠。他們提出的理論分子很多，遠超過團隊實際上能合成的數量，所以需要楊恩以電腦模擬每個理論分子在人體內的行為，像是容不容易穿過腸壁，以及與半胱胺酸殘基結合的能力。只有看起來最有希望的分子，才會進入真正的合成階段。

第二章中，我們已經見識過電腦模擬的力量。在疫情期間，當人人都試著避免待在公共空間之際——例如實驗室，電腦模擬就更顯得珍貴了。

塔特爾和楊恩完成理論工作後，瑞斯和合成化學家團隊開始冒險出門，前往實驗室合成那些最有前景的分子。歐文說：「當我在家中消毒各種用品，設立居家辦公室時，我那些勇敢的同伴回到了實驗室。」他們需要康乃狄克州州長的特別許可信才能前往工作地點。輝瑞格羅頓（Groton）園區的設計，原本是可容納 3000 人，但在疫情大流行期間，大約只有 40 名科學家將車子停在偌大的停車場。瑞斯和他的團隊成員，常常孤獨的走在充滿回音的走廊。

合成團隊的工作基本上是製造一種分子，模擬新冠病毒的主蛋白酶所「期望看到」的東西。他們決定不用普通的胜肽，因為在腸道中會快速遭到分解；人造胜肽對消化酶更具抵抗力，比較穩定，於是成為首選。病毒的蛋白酶，通常會與多蛋白上的麩醯胺酸殘基和白胺酸殘基結合（麩醯胺酸和白胺酸為胺基酸），因此塔特爾的設計團隊，要尋找「看起來像」麩醯胺酸和白胺酸的化學「插件」。理想上，這些模擬物與蛋白酶的結合力，會超過原本的胺基酸，換句話說，藥物將會「贏過」多蛋白，搶先黏住蛋白酶這把分子剪刀。

瑞斯他們選出一個可模擬白胺酸的插件：雙環脯胺酸類似物（bicyclic proline analogue），這是天然胺基酸修飾之後得到的化合物。楊恩對它進行電腦模擬，發現效果非常好，正是蛋白酶能辨識的結構。此外，由於它會成為一個大分子組成的一部分，比較不易受到消化酶的分解，有助於提高口服使用率。

雙環脯胺酸類似物在自然界並不存在，但可從菊科植物的萃取物開始製作，經歷漫長而複雜的過程合成出來。整個過程所需的成本高昂，而且可能耗時數個月。由於當時並沒有大規模的工業應用，所以實際上的存品很少。最初要合成候選分子時，輝瑞是以毫克為單位訂購這種原料。

看似頗有前景的分子結構，愈來愈受團隊關注，使得罕見的雙環脯胺酸類似物也變得愈來愈重要。若要進一步測試候選分子，並期待進入最終的臨床試驗，他們勢必需要更大的量。於是輝瑞的外部採購團隊，開始搜刮世界各地化學廠的庫存。根據他們當時的估計，這種珍貴的物質在地球上一共只有 9 公斤。

輝瑞幾乎全數收購。

與此同時，安德森正以最快的速度，重建輝瑞在抗病毒領域的專業能力。她聘請經驗豐富的病毒學家，建立符合生物安全三級標準的實驗室，以便安全處理新冠病毒，並可隨時測試任何潛在的臨床候選藥物。

她的團隊承擔的重要任務之一，是開發新的體外試驗法。臨床前藥物研發所用的檢測方法通常比較簡單，對校準的要求也不太嚴格，並不符合提交藥物給監管機關時所需的標準。安德森決定這次要一步到位，讓輝瑞所有的新檢測都達到監管機關要求的品質。這意味著在研發前期就必須投入更多的工作和經費，但好處是時程會縮短，能儘早將試驗成功的藥物提供給患者。他們尋找能夠以高通量檢測法測試化合物的合作夥伴，透過外部合作加速流程。