2005 年全球壟罩在 H5N1 禽流感的陰影，無藥可用的台灣面臨巨大威脅。國衛院生技藥研組夏克山團隊展開一場背水一戰的研發競賽，在「只有一次機會」的壓力下，僅用18 天即突破十二道繁複工序，成功合成純度達 99% 的克流感原型藥。這段歷史不僅是台灣防疫史上的重要里程碑，更因獲得全球首例專利「強制授權」而安定人心。
十八天合成克流感 打開無藥可用的困局
一．五公克⋯⋯，
三天、十八天⋯⋯，
每個看似微小的數字背後，
是台灣因應流行疫情的底氣。
2005年4月30日，中國大陸青海湖地區傳出大量野鳥死亡消息；6月8日，新疆出現H5N1禽流感；7月20日，泰國發生禽流感流行疫情，三天後在俄羅斯西伯利亞地區也發現H5N1禽流感。
接下來的一個月裡，從哈薩克、西藏到蒙古等國家地區，紛紛傳出H5N1禽流感疫情，且有往全球各地蔓延的趨勢，一場疫情風暴已蓄勢待發。
世衛也發出警告，讓全球各國都繃緊了神經，嚴陣以待。
至於台灣，早就感受到這股山雨欲來風滿樓的威脅，國衛院和衛生署疾管局在6月22日就共同召開抗流感研究計畫整合討論會議，決議由國衛院負責研究國內自製抗流感藥物。隨即，國衛院便著手研究合成克流感的相關步驟。
有錢卻買不到藥的無奈
克流感之所以被選為台灣必須有能力自行合成的標的，在於它既是治療流行性感冒的第一線藥物，同時也是唯一對H5N1禽流感有治療效果的選項。當時全球都搶著要，但就算有錢也未必買得到。
「羅氏藥廠優先把克流感賣給幾個大國家，台灣不在它的眼裡，」國衛院創院院長吳成文事後回想起那段往事，仍然一臉感慨。當時，克流感還在羅氏的專利保護期，台灣被排在供藥名單的第二十七順位，幾乎不可能取得。
在如此現實的國際環境下，隨著疫情愈來愈險峻，基於國家防疫需求，以及保護國人生命安全的最高原則，這一年8月底，國安會緊急開會討論因應之道，指示國衛院盡速合成克流感，並由衛生署研擬由國衛院和國內生技業者合作研究後續製程及生產的可行性。
8月30日，由國衛院生物技術與藥物研究組（簡稱生技藥研組）副研究員夏克山領軍的化學實驗室研究團隊，立即捲起袖子，開始一場夜以繼日的艱苦戰役，終於在9月17日上午十點左右，合成台灣第一批克流感原型藥。
這批在短短十八天內辛苦合成的白色粉末，雖然只有一．五公克，卻是安定民心、守護國人健康的里程碑，同時也把國衛院寫進歷史扉頁。
人流、禽流因豬交集
回首這段20年前的往事，夏克山至今提及，仍是激動不已，但他認為，在爬梳這段歷史時，有必要先了解流行性感冒的真實面貌。
他說，流感可分為人類流感和禽流感，只有A型流感有各種亞型，並以HA和NA這兩種抗原來區分，其中，「H」是指血凝素（Hemagglutinin），「N」則是神經胺酸酶（Neuraminidase）。HA有十七種，NA有九種，雜交配合的結果，就有一百五十三種亞型。
在A型流感的所有亞型中，常見的H1N1是人類流感，H5N1、H5N2及H7N9則都是禽流感。
「人類流感和禽流感，本來是沒有交集的兩條平行線，人歸人、禽歸禽，不互相干擾，」夏克山說，但壞就壞在豬，因為豬會被這兩種流感病毒感染，人類流感和禽流感會在豬的體內雜交並重新組合，進而出現新的突變株，再傳染給人類。
這場人類跟病毒的戰爭，夏克山認為：「我們從來沒有贏過。」
人類只能保護自己，而最好的保護方式就是施打疫苗，但它的突變速度太快，疫苗也未必能產生作用；如果不小心感染了流行性感冒病毒，一定要在感染初期的四十八小時內，也就是剛出現喉嚨痛或流鼻水等症狀時，趕快服用克流感，通常會有很好的效果。
夏克山解釋，所謂很好的效果，並不是把病毒全部殺死，而是把病毒的繁殖量降到只剩原來的千分之一以下，人體的免疫系統大軍就有足夠力量把它清除掉。
天然化合物合成不易
克流感屬於神經胺酸酶抑制劑， 是一種抗病毒藥物，1996年由美國生物製藥公司吉立亞（Gilead）的一位日本科學家首度設計並合成，吉立亞同年把相關專利授權給羅氏。
夏克山表示，依照那位日本科學家的設計，克流感兼具合成化合物和天然物的特性，結構非常複雜，從莽草酸開始做起，要十二個步驟才能合成。
可是，雖然那位日本科學家設計及合成克流感的內容是公開的，大家都看得到，卻很少人能夠合成出來。
「這才是問題所在，」夏克山解釋，天然物是大自然設計出來的產物，其複雜程度遠遠超過人類的智慧，因此只要能合成一個新的天然化合物，通常就可以拿到博士學位。
他以抗癌名藥紫杉醇為例，有多達十一個立體中心和一個十七個碳的四環骨架結構，分子結構非常複雜，在發布之後立即引起全球很多化學合成團隊的興趣，紛紛投入挑戰，成為有機合成史上最知名的案例。
不過，夏克山倒不擔心，甚至保證可以在短期內合成出來。
合成紫杉醇有多達四十五個步驟，合成克流感只需要十二個步驟，對夏克山來說相對簡單。而且，他不僅和那位日本科學家一樣，都經過嚴謹的天然物合成訓練，過往的經驗也讓他對這個任務深具信心。
夏克山在加拿大名校阿爾伯塔大學（University of Alberta）攻讀博士學位時，以四年八個月合成出二萜這個由四個異戊二烯單元組成的天然化合物，也是從最簡單的化合物做起，花了十六個步驟才合成；之後，他又利用暑假回阿爾伯塔大學的實驗室，重新合成一次二萜，結果只花了三個星期就完成。
因此，夏克山向當時的國衛院生技藥研組組主任趙宇生表示，他仔細研讀相關資料發現，那位日本科學家公開的克流感設計及合成步驟非常完美，「只要他沒有保留，我也可以合成出來。」
帶著這份自信，夏克山和研究團隊立即展開行動。
三天備齊所需藥品
H5N1禽流感流行疫情快速逼近，時間相當緊迫，夏克山和研究團隊先把合成克流感十二個步驟所需要的所有化學藥品列出來，接著盤點國衛院各實驗室的庫存，列出缺少的化學藥品名單，再逐一向藥品供應商購買，或向其他研究機構商借。
夏克山記得，那時候曾跟中研院、清大和台師大等學術機構及大學調集化學藥品，也請長期合作的藥品供應商緊急供貨，才能在短短三天內就備齊所有化學藥品。
他解釋，在如此緊急的情況下，化學合成從第一個步驟一路做到最後，中間不能停頓，一定要一氣呵成。
「化學合成一定要有化學反應物，才能A加B變成C，」夏克山強調，每一個步驟所需的反應物都要事先準備好，如果做完了這個步驟再去張羅下一個步驟的化學反應物，「那就來不及了！」
這裡面，最重要的化學藥品是莽草酸，它是第一個步驟最重要的起始物，少了它，第一步的合成無法啟動，當然也就沒辦法合成克流感。
莽草酸是從天然物萃取而得，中醫或是烹調常用到的八角擁有最高的含量，約10％。問題是，當時很多國家都急著自行合成克流感，八角幾乎全球缺貨，如果要自行合成莽草酸，還需要六個步驟，根本緩不濟急。幸好，台灣順利從中國大陸搶購6.4公噸的莽草酸，運到高雄港，再送到位於南部科學園區的台灣神隆公司。
6.4公噸莽草酸，可以合成足夠台灣十分之一人口服用一週的克流感。夏克山從台灣神隆拿了一公斤的莽草酸，展開一連串的合成步驟，「開戰了！」
打一場只有一次機會的戰爭
前六個步驟，由夏克山與謝琬萍共同完成，其中，第六個步驟不再使用疊氮化鈉這個化合物，避開合成時可能爆炸的風險，排除合成過程中的最大障礙。
當時這群人念茲在茲的，就是他們只有一次機會，過程中不能有任何差錯，否則還要從頭做起，整個時程拉得更長，國人遭受H5N1禽流感的威脅也會加劇。
順利完成前六個步驟之後，軍心穩定，夏克山就讓廖志雄、謝琬萍、戴嘉良、曹景博和董彥士等五位團隊成員，執行接下來的步驟。他們都是清大培養出來的優秀人才，董彥士那時還在念博士班。
為了確保萬無一失，那段期間他們都是集體行動，同進同出，一起吃飯，也一起休息。
早餐叫外賣，「我吃什麼，他們就吃什麼，」夏克山笑著說，大家都沒有意見，能填飽肚子就好，等到中午，則是大家一起到國衛院院區內的餐廳，坐在同一桌吃飯。
「沒有集體行動，就沒有辦法做事，」夏克山解釋，他們這個團隊的任務，就是盡速合成克流感，唯有大家的想法一樣、行動一致，才能減少失誤，以最快的速度走到終點。
他舉例，如果有人臨時脫隊，漏了某個大家剛討論出來的資訊，就可能跟不上腳步，甚至出錯。
夏克山表示，每一個反應做完，成員要做什麼事情是固定的，「我們沒有辦法等某一個人，因此一定要同步行動。」
「開工的時候，我們一起開工；休息的時候，大家一起休息，」夏克山說，唯一的例外是晚上會各自回家，正在進行合成的步驟讓它繼續反應，如果半夜需要加藥或加料，就由董彥士留下來處理。
「沒辦法，他是當時唯一的學生，」夏克山說，他在院內有一間宿舍，董彥士要留下來加藥與加料的那幾個晚上，就借住在那裡。
夏克山雖然從第七個步驟起退到第二線，但仍然全程緊盯，把關品質。有次謝琬萍拿到一個化學反應物是黑色的，他一看就知道不對。
因為，那個化學反應物亞硫醯氯（又名氯化亞碸），是無色或淡黃色發煙液體，且有強烈刺激性氣味，遇到水或醇會分解成二氧化硫和氯化氫或氯化烴，呈現黑色表示它混到了水。他立即喊停，告訴謝琬萍不要加到反應器裡面。謝琬萍隨即換了一瓶新的亞硫醯氯，打開一看是淡黃色，確定無誤後再加進去，整個合成步驟才順利往下。
差點變成欲哭無淚的災難
做到第八個步驟時，已經晚上10點半，大家忙了一整天，也疲倦了，都想趕緊回家休息。然而，廖志雄一直萃取不出他想要的萃取液，擔心是不是哪個環節出錯。
所謂的萃取，就是用有機溶劑把化學反應所產生的產品從水中「搶」過來，而且要搶愈多愈好。在化學實驗室裡，通常會用乙酸乙酯或二氯甲烷等有機溶劑來萃取。
然而，不管廖志雄再怎麼搖晃，反應瓶裡的化學溶液就是無法分成上、下兩層，於是他透過其他方法，硬是把溶液分成上、下兩層。
夏克山問他，哪一層才是我們想要的？廖志雄回說，應該是上層。
一般而言，用來萃取的有機溶劑，其比重皆比水小，萃取出來的那層有機溶液會留在上層，稱之為萃取層，拿那一層溶液去濃縮就對了；至於含水的下層溶液，因為裡面已無化學合成產物，通常會被丟掉。
但夏克山總覺得不對勁，於是大喊：「不准丟！」
他請廖志雄把上下兩層的化學溶液都留下來，先拿上層去濃縮。結果，濃縮到最後，溶液裡的溶劑都揮發完了，什麼東西也沒結晶出來。
懷著忐忑不安的心情，他們再濃縮被硬留下來的下層溶液，終於得到想要的中間產物，一顆懸在半空中的心，終於落定。
後來才知道，廖志雄因為遲遲無法透過慣用的有機溶劑將反應溶液分成上、下兩層，心急之下用了第三種有機溶劑，而那個有機溶劑的分子量較大，比重也比水大，所以才把化學反應產物拉到下層來。
「那次是最驚險的！」夏克山事後回想起來，仍然心有餘悸。「如果下面那層溶液被丟掉，就前功盡棄，必須從第一個步驟重新合成，」他又補了一句：「那將是一場欲哭無淚的災難！」
有時就是需要一點福至心靈
度過那次危機之後，從第九到第十二步驟都算順利，但沒想到，最後又出現一個幾乎讓他們暫時停止呼吸的小插曲。
第十二個步驟，是在攝氏零下22度的丙酮裡，把克流感結晶出來。但撐到這時候，大家都已累到極點，漸漸失去耐心。
「我必須承認，當你失去耐心的時候，是很糟糕的，」夏克山說，那天實驗室的溫度大概攝氏20度，他們利用機器把反應槽的溫度一路往下降，可是到了攝氏零下22度時，克流感的結晶並未如預期般出現，大家急得不知如何是好。
還好，不曉得哪來的福至心靈，廖志雄把一顆克流感的晶種丟到反應槽裡，破壞溶液的環境，克流感的結晶竟然大量冒了出來，看得他們欣喜若狂。
夏克山表示，這是教科書上就有的點子，「但你會不會做、做得對不對，卻是很大的學問。」尤其是，在大家都失去耐心的時候。
「光是這點，我就得稱讚廖志雄，」他補充說，在實驗室從事科學研究，有時候真的需要一點點小技巧，以及一點點運氣，廖志雄突然丟進克流感晶種，真是神來一筆。
克流感結晶大量出現時，夏克山看了一下時間，上午剛過十點不久，日期是2005年9月17日。
把那些結晶拿去過濾、烘乾後，經過核磁共振光譜儀檢測，確定是克流感無誤；再經高效液相層析儀分析，純度高達99％，而長庚大學病毒實驗室施信如團隊測試後，也確認合成出來的克流感可有效殺死H5N1病毒。
這天，台灣有了談判的籌碼
2005年9月17日午後1點30分左右，夏克山把那一小罐克流感原型藥交到趙宇生手上，再轉交給那天下午到國衛院視察的衛生署署長侯勝茂，完成這場連續十八天不眠不休的艱苦任務。
「事實上，我們只花了十六天，」夏克山說，那段期間剛好碰到颱風，風狂雨驟，為了安全起見，他們有兩天沒進實驗室，否則會更早合成出克流感來。
一個多月後，2005年10月24日，國衛院舉辦「因應禽流感相關研發說明會」，時任院長吳成文向社會大眾說明自行合成克流感的過程及成果，吸引三十幾家中外媒體前去採訪，盛況空前。
隔天，美國《華爾街日報》就刊登一篇標題為「台灣聲稱僅用十八天就仿製了克流感」的海外報導，第一段導言寫著：「儘管生產商羅氏藥廠聲稱，對其他公司而言，克流感太難製造了，但台灣衛生官員表示，他們已在十八天內合成國產的克流感。」
就因難度不低，合成出一點五公克純度高達99％以上的克流感原型藥，不僅證明台灣擁有優秀的人才及高超的科技水準，更讓台灣打破國際大藥廠的遊戲規則，有了談判籌碼。
11月，衛生署和羅氏協商讓台灣也有克流感的生產權數次未果，衛生署向主管專利的經濟部智慧財產局申請，依照中華民國《專利法》第八十七條規定的強制授權，「為因應國家緊急危難或其他重大緊急情況」，得以自行生產克流感。
11月25日，智財局同意衛生署的申請，這是全世界第一例針對克流感的強制授權命令，羅氏也在不久後同意銷售克流感給台灣，解除了H5N1禽流感流行疫情迫在眉睫的威脅，安定了人心。
